[发明专利]预测抗精神病药物疗效的DNA甲基化标记物及筛选方法和应用

权利要求书

1.一种用于预测抗精神病药物疗效的DNA甲基化标记物，其特征在于，所述用于预测抗精神病药物疗效的DNA甲基化标记物选自人第1号染色体上的甲基化CpG位点cg08348962、第4号染色体上的甲基化CpG位点cg27184628、第5号染色体上的甲基化CpG位点cg19679633、第6号染色体上的甲基化CpG位点cg10652641、第8号染色体上的甲基化CpG位点cg21442626、第12号染色体上的甲基化CpG位点cg09265000、第15号染色体上的甲基化CpG位点cg27079104、第16号染色体上的甲基化CpG位点cg06295223、第19号染色体上的甲基化CpG位点cg07237326中的一个或多个。

2.根据权利要求1所述的DNA甲基化标记物，其特征在于，所述甲基化CpG位点cg08348962位于ILDR2基因上；所述甲基化CpG位点cg27184628位于MED28基因上；所述甲基化CpG位点cg19679633位于C5orf38基因上；所述甲基化CpG位点cg10652641位于C6orf27基因上；所述甲基化CpG位点cg21442626位于ATP6V1C1基因上；所述甲基化CpG位点cg09265000位于RARG基因上；所述甲基化CpG位点cg27079104位于HEXA基因上；所述甲基化CpG位点cg06295223位于PRDM7基因上。

3.一种权利要求1或2所述的甲基化标记物在制备用于预测抗精神病药物疗效的诊断试剂和/或辅助诊断试剂和/或诊断试剂盒中的用途。

4.一种试剂盒，其特征在于，其将权利要求1或2所述的甲基化标记物作为抗精神病药物疗效预测的标记物。

5.一种用于预测抗精神病药物疗效的DNA甲基化标记物的筛选方法，其特征在于，包括如下步骤：

步骤1)、基于甲基化Beta值筛选：采用Illumina 450K甲基化芯片检测精神分裂症患者治疗有效者与无效者的全基因组45万甲基化CpG位点的甲基化水平即Beta值，去掉所检测到的甲基化CpG位点中存多态性的CpG位点，并获得剩余甲基化CpG位点的Beta值；

步骤2)、基于Fold-change(FC)的阈值筛选：根据步骤1)计算得到的剩余甲基化CpG位点的Beta值进一步计算各甲基化CpG位点的FC值，进一步筛选出FC值大于1.15的甲基化CpG位点；

步骤3)、基于统计检验筛选：根据步骤2)筛选出的甲基化CpG位点的甲基化Beta值选择不同的检验方法进行两总体的差异检验，筛选出治疗有效组与无效组两组间有显著差异的甲基化CpG位点；

步骤4)、构建疗效预测模型：对步骤3)筛选出的治疗有效组与无效组两组间有显著差异的甲基化CpG位点的Beta值，构建抗精神病药物治疗疗效预测模型，通过采用机器学习支持向量机模型和十折交叉验证所述甲基化CpG位点，计算治疗有效者与无效者样本的预测准确率；

步骤5)、获得用于预测抗精神病药物疗效的DNA甲基化标记物：所述步骤4)的抗精神病药物疗效预测模型中对应的9个甲基化CpG位点中的一个或多个即为可预测抗精神病药物疗效的DNA甲基化标记物。

6.根据权利要求5所述的筛选方法，其特征在于，所述步骤3)中，若步骤2)筛选出的甲基化CpG位点的甲基化Beta值数据服从正态分布且满足方差齐性条件，采用t检验；若步骤2)筛选出的甲基化CpG位点的甲基化Beta值数据服从正态分布但不满足方差齐性条件，采用近似t检验；若步骤2)筛选出的甲基化CpG位点的甲基化Beta值数据不服从正态分布，采用Wilcoxon秩和检验，并且P值经FDR校正后小于0.05的CpG位点被认为存在显著差异。

7.根据权利要求5所述的筛选方法，其特征在于，所述步骤4)中，所述机器学习支持向量机模型，使用R语言平台(v3.6.3)进行数据分析，所使用的工具包为e1071(v 1.7.4)，并结合十折交叉验证，以上述步骤3)中得到的差异甲基化CpG位点的甲基化Beta值构建抗精神病药物疗效预测模型进行相互验证。

8.根据权利要求5所述的筛选方法，其特征在于，所述步骤4)中，预测准确率的计算公式为：

其中，a为预测为治疗应答且实际也为治疗应答患者样本个数，b为预测为治疗应答患者但实际为治疗无应答个数，c为预测为治疗无应答但实际为治疗应答患者样本个数，d为预测为治疗无应答且实际也为治疗无应答样本个数。