[发明专利]一种非布司他杂质的制备方法

说明书

本发明公开了一种非布司他杂质的制备方法，原料在三氟乙酸与乌洛托品条件下进行醛基化、氰基化和烷基化三步反应，每步反应收率90％以上得到非布司他杂质的目标产品。本发明采用上述一种非布司他杂质的制备方法，操作简单，可控性强，产品收率高。

技术领域

本发明涉及化学制药技术领域，特别是涉及一种非布司他杂质的制备方法。

背景技术

非布司他(Febuxostat)化学名为2-(3-氰基-4-异丁氧苯基)-4-甲基噻唑 -5-羧酸，是一种非嘌呤型黄嘌呤氧化酶/黄嘌呤脱氢酶(XO)的选择性抑制剂，具有很高的选择性和更强的活性，不良反应少，适用于治疗慢性高尿酸血症，缓解痛风，其疗效优于别嘌醇治疗痛风的效果。

但是，非布司他结构式较为复杂，合成路线步骤长，该状况导致非布司他API中潜在杂质多。合成出该系列杂质对照品，对非布司他的质量研究有重要的意义。

发明内容

本发明的目的是提供一种非布司他杂质的制备方法，操作简单，可控性强，产品收率高。

为实现上述目的，本发明提供了一种非布司他杂质的制备方法，非布司他杂质合成反应式如下：

优选的，2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑合成反应式如下：

将2-(4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯置于三口瓶中，加入三氟乙酸(TFA)，加入乌洛托品(HMT)，加热至回流，反应52小时，TLC(氯仿: 乙醇＝14:1)检测控制反应终点；反应毕，搅拌下稀释到水中，析出固体，搅拌，过滤得固体(中间体Ⅰ)，收率98.0-99.0％。

优选的，2-(3-氰基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑合成反应式如下：

将2-(3-甲酰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯、盐酸羟胺 (NH₂OH·HCl)和甲酸钠置于三口瓶中，加入甲酸(HCOOH)，加热到100℃，反应22-30小时，TLC(氯仿:乙酯＝20:1)，检测反应至原料点消失，停止反应；反应液冷却到室温，搅拌下缓慢稀释到水中，析出固体，搅拌，过滤得固体(中间体Ⅱ)，收率90-96％。

优选的，2-(3-甲酰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑合成反应式如下：

将2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯(中间体Ⅱ)置于三口瓶中，加入二甲基甲酰胺(DMF)，然后加入无水碳酸钾、溴代异丁烷、碘化钾，加热到65-75℃，反应8小时；TLC(氯仿:乙酸乙酯＝16:1)检测控制反应终点，冷却，搅拌下稀释到水中，过滤得固体(目标产物)，收率 90.0-95.0％。

因此，本发明采用上述一种非布司他杂质的制备方法，原料在三氟乙酸与乌洛托品条件下进行醛基化、氰基化和烷基化3步反应，每步反应收率90％以上得到目标产品非布司他杂质。

本发明的制备方法，具有如下技术优势：

(1)本发明以便宜易得的对羟基苯硫酰胺为原料，大大降低了产品成本；

(2)本发明在合成过程中无高温高压反应，通过温和易操作的合成方法，实现所有步骤都温和可控，操作简单，可控性强；

(3)本发明的合成方法，产品收率高，纯度达到99％以上。

下面通过实施例，对本发明的技术方案做进一步的详细描述。

具体实施方式

下面对本发明的实施方式做进一步的说明。