[发明专利]一种炔类杂环BTK抑制剂及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及一种炔类杂环BTK抑制剂及其制备方法和用途。一种新型Bruton's酪氨酸激酶抑制剂，该抑制剂是一类含有炔类杂环结构的化合物，包括式(I)所示的化合物或其异构体、稳定同位素衍生物、水合物、溶剂化物、多晶型物、药学上可接受的盐，同时公开了该类化合物的制备方法和使用这些新型化合物治疗或者预防Bruton's酪氨酸激酶相关疾病如急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性粒细胞白血病(CML)、套细胞淋巴瘤(MCL)、大肠癌、类风湿关节炎、抗器官移植排异、抗牛皮癣、红斑狼疮等。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种新型Bruton's酪氨酸激酶抑制剂及其制备方法与用途。

背景技术

免疫细胞通常可以分为T细胞与B细胞两类，其中B细胞的主要职能是分泌各种抗体帮助人体抵御各种外敌的侵入。Bruton's酪氨酸激酶(布鲁顿酪氨酸激酶)主要在B细胞中表达，分布于淋巴系统、造血及血液系统。近年来有关B细胞特别是针对B细胞非霍奇金性淋巴癌和类风湿关节炎的研究发现，Bruton's酪氨酸激酶往往会出现异常表达。Bruton's酪氨酸激酶是B细胞抗原受体(BCR)信号通路中的关键激酶，能够调节正常B细胞的成熟、分化，也与多种B细胞淋巴组织失调疾病密切相关。

Bruton's酪氨酸激酶是非受体蛋白酪氨酸激酶Tec家族的成员。Tec家族是人类非受体激酶中仅次于Src家族的第2大家族，其主要成员包括Bruton's酪氨酸激酶、BMX(etk)、ITK、TEC和TXK(PLK)。Bruton's酪氨酸激酶在1993年被确定为人X-连锁无丙种球蛋白血症(X-linked agammaglobulinemia，XLA)中的缺陷蛋白。这种蛋白在B细胞各个发展阶段均有表达(除了最终分化的浆细胞)，在前B淋巴细胞过渡为后期B细胞过程中，Bruton's酪氨酸激酶为细胞分化和增值所必需基因，且在B细胞淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病(ALL)和浆细胞瘤中均有表达。此外，在骨髓细胞和红系祖细胞中也有少量表达。

Bruton's酪氨酸激酶小分子抑制剂对于治疗血液恶性肿瘤和自身免疫失调疾病具有良好前景。依鲁替尼(ibrutinib)是当前最引人注目的Bruton's酪氨酸激酶靶向抑制剂，在临床前和临床研究中对多种B细胞肿瘤以及自身免疫疾病均有显著的治疗效果，已被美国FDA批准上市，用于治疗套细胞淋巴瘤(MCL)和CLL。

虽然依鲁替尼治疗效果显著，但是临床上的B细胞淋巴瘤患者除了一部分患者在后期产生抗药耐受外，还有相当一部分患者对其治疗不敏感，比如在MCL中约有1/3患者对其治疗无应答，DLBCL中的应答率也不高，鉴于以上问题，本领域仍然需要开发活性高、特异性强的Bruton's酪氨酸激酶抑制剂。

发明内容

本发明提供了式(I)所示炔类杂环衍生物的化合物或者其前药、稳定同位素衍生物、可药用的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体，该类化合物含有炔代芳香环和α，β-不饱和羧酸酰胺结构，其可作为一种不可逆Bruton's酪氨酸激酶抑制剂，

其中：

X₁，X₂，X₃，X₄可以独立地选自N、CR¹；

环B为萘环、萘环上碳被1-3个氮取代氮杂萘环(喹啉，异喹啉，喹唑啉等)、吲哚、吲哚环上碳被1-2个氮取代氮杂吲哚，其中上述的萘环、氮杂萘环、吲哚、氮杂吲哚任选被一个或多个G¹所取代；

R¹独立地选自H、氰基、卤素、C_1-6烷基或-NHR²；