[发明专利]基于基因检测判断肝癌药物敏感性和远期预后的预测工具及其应用

说明书

本发明公开了一种基于基因检测判断肝癌药物敏感性和远期预后的预测工具，本发明通过统计分析TCGA数据中的与肝癌预后相关有氧糖酵解通路基因，在此基础上采用LASSO回归分析简化预后相关基因，建立基于有氧糖酵解通路基因的预测工具，简称有氧糖酵解指数。将该指数于多个公共数据库及邵逸夫医院临床样本中验证，发现该指数可准确预测肝癌患者对索拉菲尼疗法的敏感和远期预后。本发明可以有效的筛选对索拉菲尼疗法敏感的肝细胞肝癌患者，为肝癌患者精准、综合治疗提供新思路。

技术领域

本发明属于生物技术和医学领域，具体地，本发明涉及抗肿瘤耐药相关的基因检测及其应用。

背景技术

肝癌是我国也是世界范围内第六常见的恶性肿瘤，同时在肿瘤相关死因中排名第四位。尽管治疗方法上取得了长足发展，但肝癌的五年生存率仍在25％～55％之间。远处转移、肝内复发以及对各种疗法敏感性不高是肝癌预后差的主要原因。基因突变、染色体异常、细胞信号通路异常与肝癌发生、发展密切相关。通过分子生物学特点对肝癌进行分型有助于实现精准治疗，改善肝癌患者预后。

有氧糖酵解是肿瘤恶性程度的一大标志性特征，其主要是指即使在氧浓度处于生理浓度时，肿瘤细胞仍然大量通过糖酵解的途径获得能量。通过这种糖代谢模式的改变，肿瘤细胞在快速获得能量的同时，还产生了大量生理合成所需的代谢产物。此外有氧糖酵解与多种癌基因信号通路密切相关。因此，通过有氧糖酵解水平将肝癌进行可能揭示新的肝癌分子分型。

索拉菲尼目前是晚期肝癌的一线治疗药物。但是索拉菲尼耐药现象在临床中非常常见。如何筛选出对索拉菲尼疗法敏感的患者，精准用药，对改善肝癌患者预后至关重要。肿瘤代谢、肿瘤微环境改变、表观遗传学等也被认为可能与肝癌索拉非尼耐药相关。但主导机制或者说关键基因仍然是目前困扰肝癌对索拉非尼耐药研究的主要难题。

因此，本领域迫切需要寻找能够预测肝癌对索拉菲尼敏感性和肝癌远期预后的新方法，通过此实现精准治疗，改善患者预后。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的不足，寻找一种新的预测肝癌对索拉菲尼敏感性和远期预后的预测工具。

本发明是通过以下技术方案来实现的：

1.通过使用单因素Cox回归模型统计筛选TCGA数据中与肝癌预后相关有氧糖酵解通路基因；

2.在此基础上采用LASSO回归分析简化预后相关基因，建立基于有氧糖酵解通路基因的预测工具，简称有氧糖酵解指数；有氧糖酵解指数＝LDHA基因表达量*0.163+STC2基因表达量*0.004+GPC1基因表达量*0.034+TKTL1基因表达量*0.0001+SLC2A1基因表达量*0.014+SRD5A3基因表达量*0.032+PLOD2基因表达量*0.070+G6PD基因表达量*0.083+HMMR基因表达量*0.040+HOMER1基因表达量*0.001+RARS1基因表达量*0.132-GOT2基因表达量*0.146+CENPA基因表达量*0.053-SLC2A2基因表达量*0.001。

其中，基因表达量的检测方法/技术包括：二代RNA测序或三代RNA测序或基因芯片技术。

3.将该指数于多个公共数据库及邵逸夫医院临床样本中验证，发现该指数可准确预测肝癌患者远期预后；利用“survminer”数据包，根据数据集的生存资料，获取数据集相应检测方法对应的有氧糖酵解指数最佳阈值，若患者有氧糖酵解指数高于阈值，则指示肝癌患者预后差，反之，则指示肝癌患者预后好。

4.将该指数于GDSC和CCLE数据库及“STORM”试验临床样本中验证，发现该指数与索拉菲尼敏感性负相关，并可准确预测患者对索拉菲尼疗法的敏感。利用“survminer”数据包，根据数据集的生存资料，获取数据集相应检测方法对应的有氧糖酵解指数最佳阈值，若患者有氧糖酵解指数高于阈值，则指示患者对索拉菲尼疗法敏感性差，反之，则指示患者对索拉菲尼疗法敏感性好。