[发明专利]有效的可溶性环氧化物水解酶抑制剂

说明书

本发明涉及有效的可溶性环氧化物水解酶抑制剂。本发明公开了一系列具有改进的物理性质的新的可溶性环氧化物水解酶(sEH)抑制剂，所述改进的物理性质提高所述可溶性环氧化物水解酶抑制剂治疗诸如慢性糖尿病性神经性疼痛的sEH相关疾病的类药性。

本申请是分案申请，原申请的申请日为2015年3月27日，申请号为201580015513.2，发明名称为“有效的可溶性环氧化物水解酶抑制剂”。

相关申请的交叉引用

本申请根据35 U.S.C.§119(e)的规定要求2014年3月27日提交的美国序列号61/971,410的优先权权益，该申请的全部内容以引用方式整体并入本文中。

政府权利声明

本发明部分地在由国立卫生研究院(National Institutes of Health)授予的R43ES025598号基金的政府资助下进行。政府对本发明享有一定的权利。

技术领域

本发明一般涉及化合物，更具体地说涉及抑制可溶性环氧化物水解酶(sEH)的化合物以及制备和使用所述化合物的方法。

背景技术

可溶性环氧化物水解酶(sEH，EC 3.3.2.10)是一种哺乳动物中由Ephx2基因编码的双功能酶。sEH发现于细胞溶质和细胞溶质的过氧化物酶体部分，将特定环氧化物(包括环氧脂肪酸)水解成相应1,2-二醇，同时所述蛋白的不同区还具有脂类磷酸盐磷酸酶活性。

环氧脂肪酸(EpFA)，来自花生四烯酸级联中的细胞色素P450(CYP450)路径的代谢物，是重要的脂质介质。环氧二十碳三烯酸(EET)、环氧二十碳四烯酸和环氧二十二碳五烯酸，其分别是来自CYP450路径的花生四烯酸、二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸的环氧化物代谢物，已经证明具有抗炎、血管调节(vasoregulatory)、止痛和血管生成作用。

EpFA主要被sEH显著代谢成它们相应的1,2-二醇，这降低它们的活性。因此，通过抑制sEH使体内EET稳定可以通过使体内EET稳定来抗炎、抗高血压和止痛。因此，sEH是重要的药物靶标。

大部分糖尿病患者将最终发展成肾衰竭、高血压和/或中风。此外，约65％的糖尿病患者将发展成外周神经病。除许多其它并发症之外，患有糖尿病性神经性疼痛的人经历自发性疼痛、痛觉过敏和异常性疼痛，极大地影响患者的生活品质。有人认为，高血糖是引发导致疼痛的外周神经纤维变性的起始原因。然而，积极的血糖控制只能控制神经元退化的进展，但不能逆转神经病变。虽然可利用糖尿病性神经病变的半有效治疗，包括三环类抗抑郁药和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，但它们有副作用，限制了它们的使用。因此，需要一种没有或大大减少副作用的替代疗法。

最近的研究表明，可溶性环氧化物水解酶(sEH)抑制剂在糖尿病性神经性疼痛模型中是止痛剂。结果表明，sEH抑制剂是更有效的，有用的，而且比临床批准药物加巴喷丁(gabapentin)具有更少副作用。

这些年来，若干团体报道具有不同中心药效基团的sEH抑制剂(效能从微摩尔到纳摩尔范围变动)的合成和评价，所述药效基团包括但不限于酰胺、氨基甲酸酯和脲。二取代脲是用于抑制sEH的有效中心药效基团之一，因为尿素氮与活性残基Asp337形成紧密氢键键合，且该化学容易接近。

许多最有效的化合物的物理性质一般都较差。为改进物理性质(包括水溶性、亲水性)、降低clogP和降低熔点而作的努力一般造成效能降低以及更不理想的药代动力学。这还可能导致吸收差，较差的药代动力学性质，并可能需要大剂量(heroic)配制。因此，有必要进一步优化结构，改进其物理性质，可以使药物配制过程变简单并改进带有二取代脲作为中心药效基团的sEH抑制剂的口服生物利用度。