[发明专利]视黄酸类化合物在制备抗肝癌药物中的应用

说明书

本发明公开了视黄酸类化合物在制备抗肝癌药物中的应用，属于医药技术领域。该抗肝癌药物以治疗有效量的视黄酸类衍生物、或其联合索拉非尼和/或伦伐替尼作为有效成分，视黄酸类化合物选自具有如式所示通式结构的化合物、其对映异构体、非对映异构体或药学上可接受的盐。本发明的视黄酸类化合物对肝癌干细胞的抑制率好，同时能显著增强索拉非尼、伦伐替尼的抗肝癌活性，与索拉非尼、伦伐替尼在抗肝癌方面产生协同作用，为肝癌患者的治疗提供新的用药途径。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及视黄酸类化合物在制备抗肝癌药物中的应用。

背景技术

原发性肝细胞癌(Hepato cellular carcinoma，HCC)简称肝癌，致死率高居癌症死亡率前列，是严重威胁人类生命健康的重大疾病。肝癌以起病隐匿、高转移率和高复发率和高度异质性为特点，早期易转移与治疗后易复发成为引起患者死亡的最主要原因。进入21世纪以来，伴随基因测序、靶向药物等精准医疗技术突飞猛进的发展，非小细胞肺癌、乳腺癌等癌症患者的生存期得到极大改善；但是针对肝癌的靶向药物进展仍非常有限。近20年来，全世界仅有索拉非尼、伦伐替尼两种具有肝癌适应症的激酶抑制剂靶向药物问世，且面临生存期改善有限的难题。癌症干细胞(CSCs)或称为肿瘤启动细胞(TICs)是一种自我更新的、高度致瘤的肿瘤细胞亚群，它们在癌症的发生和发展中起着至关重要的作用，CSCs或TICs对传统的靶向药物和化疗表现出高度的耐药，是靶向治疗或化疗后癌症复发的关键因素之一。因此，针对性开发肝癌干细胞的靶向抑制药物成为癌症深层次治疗的有效方式。

美国UIUC的汪宁教授等2012年首次提出了与肿瘤干细胞具有高度相似性的肿瘤再生细胞(tumor-repopulating cells)的概念(Nat.Mater.2012,11,734)。根据上述研究结果，采用一种来自深海大马哈鱼的软三维纤维蛋白胶的新型细胞培养载体，通过对黑素恶性肿瘤细胞的培养，模拟肿瘤再生细胞在体内软微环境中的增殖过程(Nat.Comm.,2014,5,4619)，发现有一小部分细胞依然可以存活，而更为重要的是，存活的这部分细胞显示出与众不同的特性，不但生命力顽强，而且生长速度比较快，可以认定为传统方法难以甄别的肿瘤再生细胞。该研究表明，在体内软微环境中，肿瘤再生细胞可以保持强自我更新能力，不断地进行增生，进而形成原位肿瘤；而在硬微环境下，肿瘤再生细胞则进入休眠状态。但是一旦肿瘤再生细胞周围的微环境发生改变，硬度降低，那么肿瘤再生细胞就会复苏，并发生侵袭和转移，形成新的恶性肿瘤，最终导致个体死亡，如果能够准确识别并诱导肿瘤再生细胞凋亡，将为癌症治愈带来更多的希望。研究证实，肿瘤再生细胞与肿瘤干细胞具有高度的类似性，包括极强的自我更新能力与动物体内成瘤性，极强的侵袭及转移能力等。因此，鉴于批量获取肿瘤再生细胞的便捷性，其为肿瘤干细胞的研究提供了极佳的范式平台，为肿瘤干细胞靶向药物的研究提供了很好的模型。

视黄酸(RA)从上世纪80年代开始应用于诱导分化疗法治疗急性早幼粒细胞白血病，以后用途逐渐扩大。2018年，FDA正式批准了ATRA联合As₂O₃用于存在t(15；17)易位或PML-RARα融合基因表达的成人急性早幼粒细胞白血病一线治疗，标志着视黄酸治疗肿瘤取得了阶段性突破。生物学研究和多项临床实验都证实视黄酸与肝脏疾病之间存在密切联系，包括在肝癌细胞系中存在视黄酸活性的丧失，肝硬化和肝癌患者体内存在视黄酸储量的减少和视黄酸信号通路的改变等情况。2018年，日本科学家通过对130名接受过治疗的肝癌患者作为研究对象，在随访中发现口服RAR/RXR受体激动剂开环式视黄酸(Acyclicretinoid，ACR)的肝癌患者当中有43.7％的人没有复发，而服用安慰剂的对照组患者则有29.3％未复发，具有显著的统计学差异。这些研究结果为新一代维甲酸类肝癌干细胞靶向治疗药物的研究提供了坚实依据。