[发明专利]一种制备N-(5-羧基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶)-2-嘧啶胺的方法

说明书

本发明公开了一种制备N‑(5‑羧基‑2‑甲基苯基)‑4‑(3‑吡啶)‑2‑嘧啶胺的方法，具体包括一下步骤：步骤1，该合成路线以3‑硝基‑4‑甲基苯甲酸为起始原料经乙酯化反应生成化合物2；步骤2，化合物2的硝基经钯碳氢化还原反应生成化合物3；步骤3，化合物3与腈胺水溶液反应，再经盐基互换得到化合物4；步骤4，化合物4与化合物6环合得到化合物7；步骤5，化合物7在碱性的作用下水解生成化合物8即N‑(5‑羧基‑2‑甲基苯基)‑4‑(3‑吡啶)‑2‑嘧啶胺，本发明方法克服了现有技术存在的反应时间长、收率低、成本高、不利于工业化生产的缺陷，提供了一种收率高，环保经济十分适合工业化生产的制备方法。

技术领域

本发明涉及一种原料药尼洛替尼的中间体N-(5-羧基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶)-2-嘧啶胺的制备方法，提供一条高效环保、经济高产且适合于工业化生产的工艺方法。

背景技术

尼罗替尼(nilotinib)是由瑞士诺华制药公司研发的高选择性口服酪氨酸激酶抑制剂，其单盐酸盐一水合物于2007年10月获美国FDA批准上市，商品名Tasigna，临床用于治疗甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate)无效的慢性粒细胞白血病，N-(5-羧基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶)-2-嘧啶胺则是合成尼洛替尼的主要的中间体，原研专利US7169791B2报道合成路线，以3-氨基-4-甲基苯甲酸乙酯(3)和单腈氨反应得到3-胍基-4-甲基苯甲酸乙酯硝酸盐(4)，(4)再与3-二甲胺基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮(6)环合得4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酸乙酯(7)，经水解得到N-(5-羧基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶)-2-嘧啶胺(8)的合成路线。

该路线有几个明显的不足之处，首先，单腈胺晶体不稳定，呈菱形，无色，易潮解，加热反应中容易分解，所以反应不能进行完全，转化率低，且固体单腈胺晶体的市场价格十分昂贵，它与腈胺水溶液在市场上的售价相差巨大，单腈胺为600～700/kg，而50％的腈胺水溶液的价格为60～100/kg，价格相差近十倍，但是腈胺的水溶液在加热后同样不稳定，会分解为不参与反应的尿素而使反应无法进行，本发明利用甲苯、乙醇和水的三元共沸体系进行反应，反应的过程中不断的从体系中分离水分来避免腈胺水解生成尿素，同时使水分不断的分离出反应体系中也能够不断的促进该反应的完成，可大幅提高产率，大大下降成本。

发明内容

为解决现有技术中的上述缺陷，本发明公开一种制备N-(5-羧基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶)-2-嘧啶胺的方法，它是采用以下技术方案来实现的。

一种制备N-(5-羧基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶)-2-嘧啶胺的方法，具体包括一下步骤：步骤1，该合成路线以3-硝基-4-甲基苯甲酸为起始原料经乙酯化反应生成化合物2；步骤2，化合物2的硝基经钯碳氢化还原反应生成化合物3；步骤3，化合物3与腈胺水溶液反应，再经盐基互换得到化合物4；步骤4，化合物4与化合物6环合得到化合物7；步骤5，化合物7在碱性的作用下水解生成化合物8即N-(5-羧基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶)-2-嘧啶胺。

作为本技术的进一步改进，所述步骤1的起始原料选择3-硝基-4-甲基苯甲酸。

作为本技术的进一步改进，所述步骤2化合物2的硝基使用钯碳(w/w：5～10％)与甲酸铵催化氢化进行还原，反应生成的化合物3无需干燥及后处理直接应用于步骤3。

作为本技术的进一步改进，所述步骤3中所用腈胺为腈胺水溶液，且含腈胺的质量分数为30～50％。

作为本技术的进一步改进，所述步骤3中所用溶剂为混合溶剂，混合溶剂为甲苯、乙醇和水，其中V甲苯：V乙醇＝1:1～2:1。

作为本技术的进一步改进，所述步骤3中所得化合物4经乙醇重结晶得到，乙醇加热溶解化合物4的温度为50～60℃，析晶温度为0～10℃，析晶时间为1～2小时。