[发明专利]一种工业化生产氯巴占的方法

权利要求书

1.一种氯巴占工业化生产的方法，目标产物为氯巴占Ⅰ，其合成路线为：

具体步骤为：

(1)中间体Ⅲ的合成

向50L干燥的反应釜中加甲苯30.0L，再加入3.0kg起始原料Ⅱ，酰化试剂3.8kg，三乙胺2.8kg；开始搅拌，升温至60～70℃之间反应，保持内温反应8h；取样进行HPLC快速检测，反应完全后降温至20～30℃，过滤，少量甲苯泡洗滤饼，滤液合并，15.0L水洗，分液，有机层加适量无水硫酸钠干燥2h，过滤除去干燥剂，少量甲苯洗涤滤饼，滤液合并减压浓缩至干，降温至室温后，体系中加入10.0kg乙腈，升温回流溶清固体，然后降温至0～10℃，搅拌析晶2h，过滤，适量乙腈洗涤滤饼，固体60℃鼓风干燥6h，得浅黄色至黄色固体酰化物4.0kg，收率95.2％，纯度＞99.0％，特定单杂含量＜0.5％，其他单杂含量＜0.15％，总杂含量＜1.0％；

(2)中间体Ⅳ的合成

向100L洁净的反应釜中加入29.6L甲醇和纯化水11.0kg，搅拌均匀；加3.7kg中间体Ⅲ，控制内温在30℃以下，向体系中缓慢滴加盐酸18.5L；滴加结束后控温20℃，向反应体系中加入锌粉3.9kg；锌粉加完后继续搅拌反应8h，取样进行HPLC快速检测；反应完全后体系降温至5～15℃，搅拌析晶2h，过滤，3.7L乙醇洗涤滤饼，得白色固体，固体60℃鼓风干燥8h，得类白色至白色固体环合物1.8kg，收率60.0％，纯度＞99.8％，单杂含量＜0.1％，总杂含量＜0.2％；

(3)氯巴占粗品Ⅴ的合成

向100L洁净的反应釜中加入30.0L甲醇和1.5kg中间体Ⅳ，室温搅拌；加入碳酸钠1.0kg，再加入碘甲烷3.2kg，密封反应釜，30～40℃下搅拌反应8～10h，取样进行HPLC快速检测；反应完全后过滤，少量甲醇洗涤滤饼，滤液合并浓缩，至出现明显固体后停止浓缩，体系降温至0～10℃搅拌析晶1h，过滤，少量甲醇洗涤滤饼，固体在干燥箱60℃干燥6h，得白色固体粗品1.4kg，收率95.0％，纯度＞99.5％，单杂含量＜0.2％，总杂含量＜0.5％；

(4)氯巴占粗品Ⅴ的精制

向50L洁净的脱色罐中加入6.5L乙醇和纯化水6.5L，再加1.3kg粗品Ⅴ，开启搅拌；加热至回流，使体系溶清，加活性炭52.0g，继续保温脱色15min，过滤除去活性炭，滤液降温至0～10℃，搅拌析晶2h，过滤，适量乙醇洗料，固体在干燥箱60℃干燥8h，得氯巴占I成品1.17kg，收率92.3％，纯度＞99.8％，已知杂质含量＜0.15％，其他单杂含量＜0.10％，总杂含量＜0.20％。