[发明专利]一种工业化生产氯巴占的方法

说明书

本发明公开了一种工业化生产氯巴占的方法，属于药物合成技术领域。该方法以5‑氯‑2‑硝基联苯胺为原料，通过酰化、还原关环、甲基化及精制过程，制得氯巴占原料药。本发明解决了现有技术使用毒性较大试剂；污染严重；加压氢化反应存在的安全隐患，降低了生产成本，提高了产品的质量和经济效益。

技术领域

本发明涉及一种抗癫痫药物氯巴占工业化生产的方法，属于药物合成技术领域。

背景技术

氯巴占，化学名称：1-甲基-5-苯基-7-氯-1,2,4,5-四氢-1,5-苯并二氮杂卓-2,4-二酮。氯巴占在米兰的Maestretti研究实验室被发现，并于1969年首次推出，已在100多个国家获准用于癫痫治疗。2011年10月21日，美国食品药品监督管理局(FDA)批准氯巴占用于成人和年龄大于2 岁的儿童Lennox-Gastaut综合征(LGS，儿童期弥漫性慢棘-慢波(小发作变异型)癫痫性脑病)患者癫痫发作的辅助治疗，LGS综合征是严重型癫痫，很难治疗，患者可能因此失去活动能力。

癫痫是多种原因引起的慢性脑疾患，患病率5‰～10‰，是神经科第二大常见疾病。儿童是癫痫的高发时期，18岁以下儿童占全部癫痫患者的60％以上。我国每年新发癫痫病40万例，目前约有900万癫痫病患者，使用抗癫痫药物是主要的治疗方法。

目前市场上同类产品用于治疗癫痫的许多药物如苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平和丙戊酸钠等。氯巴占与其他治疗癫痫的药物比较，具有如下优势：

(1)结构优势：氯巴占二氮卓环上的亚氮基位于1,5位，没有1,4位亚氮基的疏水性强，因而与GABAa的亲和力也较低，所以与地西泮等1,4-苯二氮杂卓类药物相比，氯巴占的镇静作用和精神运动性不良反应较小。

(2)疗效确切：氯巴占临床研究显示，有一半以上的患者癫痫发作频率降低了50％以上；长期随访的患者中累计42％的患者达到了1年以上的受益；一个长达7年的回顾性研究中约10％的难治性癫痫患者甚至达到了治愈。

(3)安全性高：氯巴占的药物不良反应与其他苯二氮卓类相似，但发生率更小。临床证据显示，氯巴占的镇静作用轻于1,4-苯二氮杂卓类。周期治疗有效预防热性癫痫发作时，其引发的共济失调比地西泮低。临床疗效与卡马西平等效，但其控制癫痫早期副作用比卡马西平少。

(4)耐受性良好：氯巴占治疗指数(PI＝TD50/ED50)大于1,4-苯二氮杂卓类，提示发挥抗癫痫作用时耐受性好。公开的研究报道中耐受性的发展从10％到87％的患者不等，高至70％的患者发展为耐受，停药后氯巴占再插入治疗2-3个月或增加剂量后氯巴占效力恢复。85％的癫痫发作控制改善患者中观察到持续效力超过1年，许多患者在这段时期癫痫发作完全被控制。氯巴占单一疗法有效治疗运动性癫痫时也显示了良好的耐受性。

(5)半衰期长：氯巴占是一种长效抗癫痫药物，其在体内转化为约有其活性的1/5的代谢产物N-去甲基氯巴占，二者消除半衰期(t1/2)分别为36-42h及71-82h。

(6)降低医疗费用：国外的一项回顾性纵向列队研究表明，氯巴占辅助治疗LGS，能够减少癫痫发作，从而降低医疗成本。