[发明专利]一种靶向SETDB1-TTD的小分子抑制剂及其制药用途

说明书

本发明提供了一种靶向SETDB1‑TTD的小分子抑制剂及其制药用途。实验结果表明，本发明提供的化合物对SETDB1‑TTD结构域具有良好的亲和活性，能够竞争性的靶向抑制SETDB1‑TTD结构域对底物蛋白的识别，有效抑制SETDB1‑TTD结构域在细胞内与组蛋白的结合。本发明提供的化合物可以制备SETDB1‑TTD抑制剂，可以制备预防和治疗与SETDB1表达异常相关疾病(例如肝细胞癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、肾癌、脑胶质瘤、乳腺癌、黑色素瘤等)的药物，应用前景广阔。

技术领域

本发明属于化学制药领域，具体涉及一种靶向SETDB1-TTD的小分子抑制剂及其制药用途。

背景技术

SETDB1是一种组蛋白赖氨酸甲基转移酶，基因长度为50kbp，定位于人1q21染色体上，其主要功能是调节细胞相关增殖基因的活性。SETDB1的碳端由SET,pre-SET和post-SET区域组成，参与组蛋白甲基化；其中，SET区域具有催化活性。SETDB1的SET结构域分裂是插入了340多个氨基酸造成的。像这种SET结构域被分裂的情况只存在于SETDB1中。SETDB1的氮端包括MBD和Tudor结构域，这是SETDB1与其他的组蛋白甲基转移酶不同之处。有研究表明MBD结构域参与DNA的沉默，Tudor结构域与染色体修饰酶相关，同时也负责识别组蛋白甲基化的赖氨酸或精氨酸，并且参与RNA转录。SETDB1的Tudor结构域是由串联的三个Tudor组成，故又称SETDB1-TTD。

国内外大量研究已证实SETDB1在肝细胞癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、肾癌、脑胶质瘤、乳腺癌、黑色素瘤等多种肿瘤细胞中高表达，因此，SETDB1作为抗肿瘤药物靶点具有广阔的研究价值。

研究发现，SETDB1和组蛋白甲基化、抑制转录以及基因沉默相关。SETDB1主要参与组蛋白H3K9的甲基化，过量的H3K9三甲基化产物促进肿瘤抑制因子沉默，从而导致癌症的发生。SETDB1介导的组蛋白甲基化在维持DNA结构、控制基因表达中发挥重要作用。组蛋白N端的修饰影响染色体折叠，从而控制基因表达。SETDB1特异识别组蛋白H3K9，在PKMT中，能特异识别H3K9的分别为SUV39H1、SUV39H2、G9a、GLP、以及SETDB1。其中，SUV39H1、SUV39H2在异染色体区域发挥功能。而SETDB1等在常染色体区与H3K9作用。H3K9三甲基化与基因表达相关，单甲基化和双甲基化和基因激活有关。SETDB1是唯一一个可以催化常染色体H3K9三甲基化的组蛋白赖氨酸甲基转移酶。此外，SETDB1可识别H3K9和H3K14双修饰的组蛋白。Renata Z.Jurkowska通过结构生物学的手段，研究了SETDB1发挥这种功能的机制，发现Tudor结构域和K9、K14修饰的组蛋白结合。

目前，特异性的SETDB1小分子抑制剂目前还未报道。这是因为SETDB1的SET结构域是分裂的，且目前尚无晶体结构报道，所以开发特异性的SETDB1小分子抑制剂困难较大。因此开发靶向SETDB1其他结构域的抑制剂，比如SETDB1-TTD结构域的抑制剂，对开发治疗与SETDB1表达异常相关疾病的药物具有重要的意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种靶向SETDB1-TTD的小分子抑制剂及其制药用途。

本发明提供了一种式I所示化合物、或其药学上可接受的盐：

R₃选自C_2～6烷基、C_2～6烯基、C_2～6炔基、羟基或卤素。

进一步地，所述R₃选自C_2～3烷基、C_2～3烯基、C_2～3炔基。

进一步地，所述化合物为以下化合物之一：