[发明专利]一种硫酸羟氯喹的合成方法

说明书

本发明提供了一种硫酸羟氯喹2‑((4‑((7‑氯‑4‑喹啉基)氨基)戊基)乙氨基)‑乙醇硫酸盐的制备方法。本发明的方法具有原料廉价易得，反应步骤短，收率高，整体工艺简单，可操作性强，对环境友好等优点，降低了成本，适合大规模工业生产。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及用于治疗疟疾、类风湿性关节炎及系统性红斑狼疮的硫酸羟氯喹的制备。

背景技术

羟氯喹是4-氨基喹酮类化合物，化学名为2-((4-((7-氯-4-喹啉基)氨基)戊基)乙胺基)-乙醇，其化学结构如下：

1951年Winthrop公司研制成功羟氯喹，用于疟疾治疗，1955年用于治疗系统性红斑狼疮。1998年，美国FDA批准羟氯喹用于治疗类风湿性关节炎、红斑狼疮。与其它同类药物相比，其在安全性方面占据优势，不仅能够改善患者关节炎症状，还能抗氧化以及抗血脂，避免血小板大量聚集，通过降低患者血糖水平，在加快胰岛素分泌速率的基础上，提升胰岛素整体敏感性，在治疗皮肌炎、扁平苔癣、艾滋病等中也有积极的作用。

已公开的羟氯喹的制备方法已有多篇专利报道，主要为以下路线：

1)专利US2546658公开了一种羟氯喹的合成方法：

该方法采用苯酚作溶剂，将式I、式II化合物混合，加入碘化钾，在125-130℃下搅拌18h，经冷却、加入甲醇搅拌、过滤后，用磷酸、甲醇体系提纯、游离，再经精制后得到羟氯喹粗品。

该方法有三个明显缺点：一、使用了大量苯酚作反应溶剂，由于苯酚具有毒性与腐蚀性，对人体有危害，且含苯酚的废液增大三废处理难度，对环境极不友好；二、苯酚在常温下为固体(熔点42℃)，使用时需加热溶解方可进行投料，在放大生产时操作繁琐；三、采用了羟基氯喹侧链(式II)作原料，该侧链现有制备路线步骤繁琐、成本昂贵，不利于产品成本的控制。

2)专利CA2561987A1公开了一种羟氯喹的合成方法：

该方法采用异丙醇作溶剂，将式I、式II化合物混合，在120-130℃下搅拌 20-24h，加入水与甲基异丁酮，调节pH＝10-11后分液，得到的有机层依次经醋酸酐、氢氧化锂一水合物处理，用硫酸、甲醇成盐提纯，氢氧化钠游离后得到羟氯喹粗品。

该方法有两个明显不足：一、采用了羟基氯喹侧链(式II)作原料，该侧链现有制备路线步骤繁琐、成本昂贵，不利于产品成本的控制；二、反应时间长达 20-24h，不仅增加生产成本，也易导致杂质含量增大。

3)专利WO2010027150公开了一种羟氯喹的合成方法：

该方法将式I、式II化合物混合，在惰性气体保护下加压至5-20bar，于 100-120℃反应。得到的反应液用稀盐酸与氯仿萃取，得到的水相用氢氧化钠碱化，再用氯仿萃取，二氯甲烷重结晶得到羟氯喹粗品。

该方法有三个明显缺陷：一、采用了羟基氯喹侧链(式II)作原料，该侧链现有制备路线步骤繁琐、成本昂贵，不利于产品成本的控制；二、采用加压条件进行反应，对设备要求较高，放大生产存在一定危险性；三、采用毒性较大的II 类溶剂氯仿作萃取溶剂，对人与环境的危害极大。

另外，上述合成羟氯喹的路线方法中采用了羟基氯喹侧链(式II)，其现有公开的制备路线繁琐，价格昂贵。如，专利WO2019165337A1公开了一种制备式 II化合物的方法：

此方法的中间体没有紫外吸收，且多为液体，检测、提纯困难，同时采用加压条件进行反应，对设备要求较高，放大生产存在一定危险性，且成品的成本昂贵。

专利WO2005062723A2公开了另一种制备式II化合物的方法：