[发明专利]抑制IRAK4和/或JAK1激酶活性的化合物

说明书

本发明涉及抑制IRAK4和/或JAK1激酶活性的化合物、其药物组合物、其在制药中的用途、使用其抑制IRAK4和/或JAK1激酶活性的方法以及使用其治疗和/或预防哺乳动物(尤其是人)中IRAK4和/或JAK1激酶介导的疾病或病症的方法。所述化合物具有以下结构式(I)，其中各变量如本文所定义。

技术领域

本发明涉及抑制IRAK4和/或JAK1激酶活性的化合物、其药物组合物、其在制药中的用途、使用其抑制IRAK4和/或JAK1激酶活性的方法以及使用其治疗和/或预防哺乳动物(尤其是人)中IRAK4和/或JAK1激酶介导的疾病或病症的方法。

背景技术

人白介素受体相关激酶(interleukin-1 receptor-associated kinase，IRAK)属于丝氨酸/苏氨酸激酶。IRAK家族的四名成员包括IRAK-1、IRAK-2、IRAK4和IRAK-M。IRAK4在启动由MyD88依赖型的Toll样受体(TLR)和白介素-1受体(IL-1R)家族成员所传导的信号方面，起着关键作用。IRAK4可直接与MyD88相互作用，随后募集IRAK1或IRAK2到受体复合物上，使信号向下游传导(Lin,S.et al.,2010,Nature,465:885-890)。从缺乏IRAK4表达的患者身上获得的细胞对所有的TLR(除TLR3外)激动剂和IL-1家族成员(包括IL-1β和IL-18)均无响应(Ku,C.et al.,2007,J.Exp.Med.,204:2407-2422)。小鼠缺失IRAK4会导致IL-1、IL-18和所有TLR(除TLR3)依赖性的反应被严重阻断(Suzuki,N.et al.,2002,Nature,416:750-754)。IRAK4也是IRAK家族中唯一的已证明其激酶活性对于启动信号传导是必需的家族成员。

IRAK4抑制剂可阻断MyD88依赖性的信号传导，以及阻断IL-1与IL-1家族所传导的信号，从而被认为可应用于MyD88依赖性的TLRs或IL-1导致的病症的治疗中。MyD88依赖性的TLRs导致的病症包括多发性硬化症、类风湿性关节炎、心血管疾病、代谢综合症、脓血症、系统性红斑狼疮、炎症性肠病(包括克罗恩病和溃疡性结肠炎)、自身免疫性葡萄膜炎、哮喘、过敏、I型糖尿病和器官移植后的排斥反应等(Keogh,B.et al.,2011,TrendsPharmacol.Sci.,32:435-442；Mann,D.L.,2011,Circ.Res.,108:1133-1145；Goldstein,D.R.et al.,2005,J.Heart Lung Transpl.,24:1721-1729；和Cario,E.,2010,Inflamm.Bowel Dis.,16:1583-1597)。IRAK4抑制剂也被证明可能应用于弥漫性大B细胞淋巴瘤和白血病的治疗中(Ngo,V.et al.,2011,Nature,470:115-121；Puente,X.S.et al.,2011,Nature,475:101-105)。对IL-1的调控被证明对痛风、痛风性关节炎、II型糖尿病、自身炎症性疾病、肿瘤坏死因子受体相关周期性综合征、家族性地中海热、成人斯蒂尔病、全身发作幼年特发性关节炎、中风、移植物抗宿主病、无症候性多发性骨髓瘤、复发性心包炎、骨关节炎、肺气肿、阿尔茨海默氏病等(Dinarello,C.A.,2011,Eur.J.Immunol.,41:1203-1217；Couillin,I.et al.,2009.J.Immunol.,183:8195-8202；Kitazawa,M.et al.,2011,J.Immunol.,187:6539-6549)多种疾病有效。鉴于IL-1对驱动效应T细胞亚群Th17的分化的作用(Chung,Y.et al.,2009,Immunity,30:576-587)，IRAK4抑制剂也被预测可用于Th17细胞相关的多发性硬化症、牛皮癣、炎症性肠病、自身免疫性眼色素层炎和类风湿性关节炎等疾病的治疗中(Wilke,C.M.et al.,2011,Trends Immunol.,32:603-611)。