[发明专利]一种头孢呋辛酸的制备方法

说明书

本发明公开了一种头孢呋辛酸的制备方法，属于医药中间体制备领域，以头孢呋辛钠粗品为原料，投入溶解剂中搅拌溶清，再加入吸附剂搅拌，过滤后，使用酸性试剂析晶，得到头孢呋辛酸；本发明制备得到的头孢呋辛酸具有含量高、杂质少、稳定性好的优点，制备方法简单、节能环保，适合大规模工业化生产。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种头孢菌素的回收制备方法，更具体而言，涉及头孢呋辛钠的一步法回收制备方法。

背景技术

头孢呋辛钠是一种半合成第二代头孢菌素，对金葡菌、链球菌、脑膜炎球菌、流感杆菌、克雷白杆菌、大肠杆菌、奇异变形杆菌、沙门菌、志贺菌等有高度抗菌作用。本品可对抗β-内酰胺酶，对耐青霉素的金葡菌有效。临床主要用于敏感菌所致的呼吸道感染、肾盂肾炎、尿路感染及骨、关节、耳鼻咽喉、软组织等的感染。本品在脑膜炎症时有足量进入脑脊液中，对脑膜炎球菌所致的脑膜炎疗效显著。对革兰阳性菌(包括耐青霉素金葡萄)的活性与第一代头孢相仿；对革兰阴性菌的作用较第一代头孢强。

头孢呋辛钠的化学名称为(6R，7R)-7-[2-(呋喃-2-基)-2-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐，分子式为C₁₆H₁₅N₄NaO₈S，分子量为446.37。其化学结构式如下表示：

头孢呋辛钠一直存在稳定性差的问题，主要体现在产品颜色变化较快。在头孢呋辛钠工业化生产中，由于工艺或生产环境的影响，生产中有时会出现不合格产品，加上头孢呋辛钠稳定性差，在商业流通领域中头孢呋辛钠存储过程中，产品颜色逐渐上升至不合格。由于生产过程或储存过程中出现的不合格头孢呋辛钠需要进行回收，而头孢呋辛钠的回收是一个难点问题。

关于不合格头孢呋辛钠回收制备方法及无菌结晶工艺介绍不多，专利与文献中介绍的方法主要如下：

专利《一种头孢呋辛钠重结晶的方法》(CN201010290808.X)提供了一种头孢呋辛钠重结晶的方法，用于解决颜色较深的头孢呋辛钠原料药的精制问题。适于色级不合格的原料药的重结晶。该文献并不适用于杂质超标不合格品的重结晶制备。

专利《一种头孢呋辛钠的新型工业结晶技术》(CN201510330842.8)公开了一种头孢呋辛钠的新型工业结晶技术，采用超临界流体萃取技术与传统的结晶技术相结合的方式实现头孢呋辛钠的重结晶。在整个结晶系统内，在特定的温度和压力条件下，在超临界流体、溶剂、萃取池、结晶池的共同作用下，完成萃取、吸附、结晶和干燥的过程，实现头孢呋辛钠的重结晶。但是本方法使用特殊设备作业，需对现有设备改造，生产成本较高。

为了克服上述缺点，为此需寻找更适合于工业化生产的头孢呋辛钠回收制备方法。

发明内容

本发明需要解决的技术问题是提供一种头孢呋辛酸的制备方法，能够使不符合质量标准的头孢呋辛钠得到充分回收利用，制备得到的头孢呋辛酸具有含量高、杂质少、稳定性好的优点，制备方法简单、节能环保，适合大规模工业化生产。

为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是：

一种头孢呋辛酸的制备方法，以头孢呋辛钠粗品为原料，投入溶解剂中搅拌溶清，再加入吸附剂搅拌，过滤后，使用酸性试剂析晶，得到头孢呋辛酸，具体步骤如下：

A、配制混合溶液，控制温度，投入头孢呋辛钠粗品，搅拌溶解至溶清，得到头孢呋辛钠溶清液；

B、向溶清液中加入负载磷酸的活性炭，搅拌并控制溶液pH值，过滤活性炭，得到滤后液；

C、向滤后液中滴加磷酸第一次调pH，之后加入晶种养晶，继续滴加磷酸第二次调pH，降温养晶；

D、将结晶液过滤、洗涤、减压干燥，得到精制头孢呋辛酸。