[发明专利]一种3′-甲氧基鸟苷的合成方法

说明书

本发明公开一种3′‑甲氧基鸟苷的合成方法，涉及医药技术领域。该方法以1,2‑O‑异亚丙基‑α‑D‑呋喃木糖Ⅰ为起始原料，先选择性保护一级醇，再通过氧化、还原过程将分子中另一个二级醇构型翻转，接着将羟基甲基化得到中间体Ⅴ，中间体Ⅴ脱去缩醛保护基，接着一锅法发生双乙酰化反应得到产物Ⅵ，与N‑2‑乙酰鸟嘌呤偶联得到产物Ⅶ，最后脱去两个酰基保护基和硅基保护基，就得到了目标产物。本方法操作简单，反应条件温和，便于纯化，产率高，适合规模化生产。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体领域为一种3′-甲氧基鸟苷的合成方法。

背景技术

在真核细胞中，大多数信使RNA(mRNA)的5'末端被封闭，或“帽化(加帽)”，帽化促进其在细胞中的正常功能。体外合成加帽的RNA分子对多肽的研究应用和商业生产具有重大意义。3′-甲氧基鸟苷被广泛应用于合成链终止二核苷酸mRNA帽类似物，也有报导其被用作为抗-反向帽类似物(Anti-reverse Cap Analog, ARCA)，有效促进转录物翻译成蛋白质。

目前，关于3′-甲氧基鸟苷的合成方法报导的非常少，S.E.Bernier小组报导了如下合成方法：

该方法从鸟苷出发，先将其转化为2-氨基腺嘌呤核苷，再用重氮甲烷甲基化，分别得到2位和3位羟基甲基化的产物，最后利用腺苷脱氨酶将氨基转化为酰基，分别得到对应产物。该方法存在如下不足：1，重氮甲烷剧毒易爆炸，制备和反应都存在巨大的潜在威胁；2，2位和3位甲基化产物极性很大且接近，难以分离；3，腺苷脱氨酶价格昂贵，经济性不好。因此，此方法不适合规模化生产。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术合成3′-甲氧基鸟苷中存在的上述缺陷，提供一种路线简单，条件温和，适合规模化合成3′-甲氧基鸟苷方法。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

具体路线如下：

本发明的发明目的是通过以下技术方案和步骤实现的：

（1）化合物Ⅰ与叔丁基二苯基氯硅烷反应，选择性保护一级醇得到化合物Ⅱ；

（2）化合物Ⅱ被氧化成酮Ⅲ；

（3）化合物Ⅲ被还原成醇Ⅳ，二级醇构型翻转；

（4）化合物Ⅳ甲基化得到中间体Ⅴ；

（5）化合物Ⅴ发生一锅法脱保护，乙酰化得到中间体Ⅵ；

（6）化合物Ⅵ与N-2-乙酰鸟嘌呤偶联得到中间体Ⅶ；

（7）化合物Ⅶ脱去两个乙酰基得到化合物Ⅷ；

（8）化合物Ⅷ去除硅基保护基得到最终产物Ⅸ。

第一步反应过程为：

该步骤所用的碱为咪唑，吡啶，4-二甲氨基吡啶，三乙胺，二异丙基乙基胺中的一种。化合物Ⅰ，叔丁基二苯基氯硅烷，碱的摩尔比为1：(1.1～1.5):(2～3)。所采用的有机溶剂为无水N,N-二甲基甲酰胺，无水二氯甲烷，无水四氢呋喃中的一种。

第二步反应过程为：

该步骤中所用的溶剂为无水二氯甲烷，反应的温度为-60℃到室温，所用的氧化剂还可以为三氧化铬，戴斯马丁氧化剂等。

第三步反应过程为：