[发明专利]环γ-聚谷氨酸涂层智能纳米药物输送体系及其制备方法

说明书

本发明涉及纳米生物材料和纳米医药领域，具体是环γ‑聚谷氨酸(cyclo‑γ‑PGA)涂层智能纳米药物输送体系及其制备方法，是利用聚合物NLS‑LA‑PpIX制备阳离子载药纳米胶束，再将环γ‑聚谷氨酸通过静电作用吸附于阳离子载药纳米胶束表面后得到。本发明制备的cyclo‑γ‑PGA涂层智能纳米药物输送体系在高离子浓度以及血液环境中具有良好的稳定性；cyclo‑γ‑PGA涂层可以通过γ‑谷氨酰转肽酶介导的内吞途径增加肿瘤细胞对纳米胶束的摄取，也可通过GGT酶介导的主动靶向作用增加药物到达肿瘤部位的比例，从而更有效地发挥抗肿瘤效应。cyclo‑γ‑PGA生物涂层可应用于纳米医药和肿瘤治疗等领域。

技术领域

本发明涉及纳米生物材料和纳米医药领域，具体地说，是环γ-聚谷氨酸涂层智能纳米药物输送体系及其制备方法。

背景技术

恶性肿瘤严重威胁人类健康，是导致人口死亡的第二大原因(Siegel R L,MillerK D,Jemal A:Cancer statistics,2019.CA Cancer J Clin,2019,69(1):7-34.)。化疗是肿瘤治疗的主要途径，但常用肿瘤化疗药物普遍存在水溶性和稳定性较差、体内循环时间较短、缺乏肿瘤细胞靶向性等问题，往往达不到预期的治疗效果，甚至引起严重的毒副作用(Montero J,Sarosiek K A,Deangelo J D,et al:Drug-induced death signalingstrategy rapidly predicts cancer response to chemotherapy.Cell,2015,160(5):977-989.)。聚合物纳米胶束是由亲水链段和疏水链段两部分构成，在水溶液中可以自组装成粒径在10～200nm之间，以疏水链段为核、亲水链段为壳的有序聚集体(Elsabahy M,Wooley K L:Design of polymeric nanoparticles for biomedical deliveryapplications.Chem Soc Rev,2012,41(7):2545-2561.)。近年来，聚合物纳米胶束作为纳米药物输送体系已成为增加化疗药物靶向性、降低毒副作用、提高疗效的有效途径之一。此类药物载体的优势在于：①可以通过肿瘤组织的高通透与滞留效应(enhancedpermeability and retention,EPR)增加药物到达肿瘤部位的比例；②粒径小，分布窄，表面修饰后可以进行特异性靶向定位，达到药物靶向输送的目的；③疏水性药物包裹在疏水内核中，提高药物稳定性；④缓慢释放药物，延长药物作用时间(Kobayashi H,Watanabe R,Choyke P L:Improving conventional enhanced permeability and retention(EPR)effects；what is the appropriate target？.Theranostics,2013,4(1):81-89.)。然而，胶束载体进入体内后要经历一系列内环境变化，包括血液稀释效应、血液中的pH与离子浓度的变化等。此外，对于阳离子纳米胶束而言，其表面的阳离子易与电负性的红细胞和血清蛋白发生非特异性聚集，影响胶束稳定性，释放负载药物，从而减弱靶向抗肿瘤效应，甚至引起严重的毒副作用(Wang C,Feng M,Deng J,et al:Poly(alpha-glutamic acid)combined with polycation as serum-resistant carriers for gene delivery.InterJ Pharmaceut,2010,398(1-2):237-245；Qi N,Tang B,Liu G,et al:Poly(gamma-glutamic acid)-coated lipoplexes loaded with Doxorubicin for enhancing theantitumor activity against liver tumors.Nanoscale Res Lett,2017,12(1):361.)由此可见，纳米胶束的稳定性是最终实现其药物靶向能力的关键因素之一(Ghosh A,Buettner C J,Manos A A,et al:Probing peptide amphiphile self-assembly inblood serum.Biomacromolecules,2014,15(12):4488-4494；Hanafy N a N,El-Kemary M,Leporatti S.Micelles Structure Development as a Strategy to Improve SmartCancer Therapy.Cancers,2018,10(7):238.)。