[发明专利]氮杂甾体吡啶类化合物及其合成与应用

说明书

本发明公开了一类氮杂甾体吡啶类化合物及其合成与应用。具体为一类具有如下所示结构通式的氮杂甾体吡啶类化合物、或其药学上可接受的盐。经体外细胞抗肿瘤活性测试结果表明，该甾体吡啶类化合物具有抗肿瘤活性，可用于制备抗肿瘤药物。本发明方法提供了一种有效的以黄体酮为原料，以含高锰酸钾的高碘酸钠溶液为氧化剂，氧化产物不用分离纯化，直接在冰醋酸溶液中用醋酸铵分解释放的氨气缩合、氢化、环合等一系列反应得到氮杂甾体吡啶类化合物的方法。该方法原料廉价易得，反应条件温和，操作简便，反应的产率较好。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一类氮杂甾体吡啶类化合物及其合成与应用。

背景技术

肿瘤是一种严重危害人类健康的疾病。自从20世纪40年代第一个化学药氮芥用于治疗淋巴瘤以来，肿瘤的化学治疗取得了很大进步，为癌症患者的生存和高质量生活带来了希望。虽然目前临床使用的抗肿瘤药物使肿瘤患者寿命和生活质量得以改善，但是，世界卫生组织《全球癌症报告》称2018年有960万人死于癌症，社会对抗肿瘤药物的需求仍然迫切，癌症防治研究已成为生物医药领域的研究重点。

甾体化合物及其衍生物在自然界广泛存在，在维持生命、调节机体物质代谢、细胞发育分化、促进性器官发育、维持生殖、免疫调节、皮肤疾病及癌症治疗等方面有着重要的药用价值。特别是甾体杂环类化合物，由于其结构特征和生物活性引起了广泛的关注。一些含有杂环的甾体化合物已进入临床使用，如非那雄胺、度他雄安和阿比特龙。吡啶及吡啶衍生物是一类非常重要的杂环化合物，这类化合物具有优良的生物活性，能够在很多药物合成中充当中间体。本发明人利用药物设计中的拼合原理，将氮杂类甾体和吡啶杂环两个药效团拼合在一个分子中，设计、合成一系列氮杂甾体吡啶衍生物，具有良好的抗肿瘤生理活性。

发明内容

本发明的目的是提供一类氮杂甾体吡啶类化合物及其合成方法，该类化合物具有良好的抗肿瘤活性，为抗癌新药的研发提供技术支持。

本发明所采用的技术方案如下：

一类具有如下所示结构通式的氮杂甾体吡啶类化合物、或其药学上可接受的盐：

式中，R₁选自

一种氮杂甾体吡啶类化合物、或其药学上可接受的盐，所述氮杂甾体吡啶类化合物选自如下化合物：

一种如上所述的氮杂甾体吡啶类化合物的合成方法，包括如下步骤：

(1)黄体酮A-失碳-3,5-开裂，得化合物2

在四口反应瓶中加入黄体酮和叔丁醇，搅拌下加入碳酸钠水溶液，加热至微沸，慢慢滴加高碘酸钠和高锰酸钾的热水溶液，滴加完后，继续回流反应；TLC监控反应，反应完全，停止反应，降温，过滤，滤饼用温水洗涤；滤液减压蒸去叔丁醇后，冰浴下用酸调pH值至2.0，用二氯甲烷萃取，分取二氯甲烷液，用饱和亚硫酸氢钠洗涤后，再用饱和氯化钠溶液洗涤；分取二氯甲烷萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压回收溶剂，得化合物2为孕甾烷-5,20-二酮-3-羧酸；

(2)由化合物2合成化合物3

将化合物2、醋酸铵和冰醋酸加入到反应瓶中，加热搅拌回流，减压蒸去冰醋酸，降温至室温，慢慢加入冰水，搅拌半小时后，过滤，滤渣水洗，用乙醇重结晶得化合物3为4-氮杂5-孕烯-3,20-二酮；

(3)由化合物3合成化合物4

将化合物3、乙醇和钯碳加入单口反应中，抽真空充氮气，然后抽真空充氢气至氢气球微膨胀，室温搅拌反应，TLC监控反应，反应完全，过滤，滤液减压浓缩至近干，加水，搅拌，析出大量白色固体，烘干，得化合物4为4-氮杂孕甾-3,20-二酮；