[发明专利]一种甲氨蝶呤的合成工艺

权利要求书

1.一种甲氨蝶呤的合成工艺，其特征在于，所述工艺具体步骤为：

1)合成甲氨蝶呤粗品

取蒸馏水200～300ml，L-对甲氨基苯甲酰谷氨酸锌盐30～50g，2，4，5，6-四氨基嘧啶硫酸盐8～11g，放入烧瓶中，用12mol/L浓盐酸调溶液PH至2-3,加入乙醇30～42ml，1,1,3-三溴丙酮8～16g，20～30℃冷凝回流反应，反应进行到1～4h后，向其中加入1～4g三水合醋酸钠,继续反应至20～28h，即得甲氨蝶呤粗品；

2)将合成的甲氨蝶呤粗品精制成甲氨蝶呤纯品

将合成的甲氨蝶呤黄色固体置于圆底烧瓶中，取100ml蒸馏水加入其中，固体部分溶解，后用35～45％NaOH溶液调PH至10-11,黄色固体逐渐溶解至溶液呈红棕色澄清样，继续搅拌25～35min，抽滤，得红棕色滤液，搅拌下向滤液中缓缓加入3～7倍量丙酮,加入后继续放置搅拌10～14h，使固体能够完全析出，抽滤，得到甲氨蝶呤二钠盐湿品纯品，将该纯品溶于2～7倍量水中，用浓盐酸调其PH＝5-6，调完室温搅拌2～7小时，用旋转蒸发仪40～60℃将鲜黄色固体旋干，得甲氨蝶呤纯品。

2.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，合成甲氨蝶呤粗品的方法为：取蒸馏水230～280ml，L-对甲氨基苯甲酰谷氨酸锌盐35～45g，2，4，5，6-四氨基嘧啶硫酸盐9～10g，放入烧瓶中，用12mol/L浓盐酸调溶液PH至2-3,加入乙醇33～40ml，1,1,3-三溴丙酮10～14g，22～28℃冷凝回流反应，反应进行到1.5～3h后，向其中加入1.5～3g三水合醋酸钠,继续反应至22～26h，即得甲氨蝶呤粗品。

3.根据权利要求2所述的合成工艺，其特征在于，合成甲氨蝶呤粗品的方法为：取蒸馏水250ml，L-对甲氨基苯甲酰谷氨酸锌盐39g，2，4，5，6-四氨基嘧啶硫酸盐9.6g，放入烧瓶中，用12mol/L浓盐酸调溶液PH至2-3,加入乙醇36ml，1,1,3-三溴丙酮12g，25℃冷凝回流反应，反应进行到2h后，向其中加入2g三水合醋酸钠,继续反应至24h，即得甲氨蝶呤粗品。

4.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，甲氨蝶呤粗品的合成路线为：

5.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，将合成的甲氨蝶呤粗品精制成甲氨蝶呤纯品的步骤为：

将合成的甲氨蝶呤黄色固体置于圆底烧瓶中，取100ml蒸馏水加入其中，固体部分溶解，后用38～42％NaOH溶液调PH至10-11,黄色固体逐渐溶解至溶液呈红棕色澄清样，继续搅拌28～32min，抽滤，得红棕色滤液，搅拌下向滤液中缓缓加入4～6倍量丙酮,加入后继续放置搅拌11～13h，使固体能够完全析出，抽滤，得到甲氨蝶呤二钠盐湿品纯品，将该纯品溶于4～6倍量水中，用浓盐酸调其PH＝5-6，调完室温搅拌4～6小时，用旋转蒸发仪45～55℃将鲜黄色固体旋干，得甲氨蝶呤纯品。

6.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，将合成的甲氨蝶呤粗品精制成甲氨蝶呤纯品的步骤为：

将合成的甲氨蝶呤黄色固体置于圆底烧瓶中，取100ml蒸馏水加入其中，固体部分溶解，后用40％NaOH溶液调PH至10-11,黄色固体逐渐溶解至溶液呈红棕色澄清样，继续搅拌30min，抽滤，得红棕色滤液，搅拌下向滤液中缓缓加入5倍量丙酮,加入后继续放置搅拌12h，使固体能够完全析出，抽滤，得到甲氨蝶呤二钠盐湿品纯品。将该纯品溶于5倍量水中，用浓盐酸调其PH＝5-6，调完室温搅拌5小时，用旋转蒸发仪50℃将鲜黄色固体旋干，得甲氨蝶呤纯品。

7.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，将合成的甲氨蝶呤粗品精制成甲氨蝶呤纯品的的合成路线为：

8.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，以甲氨蝶呤纯品为原料加入药学上可接受的辅料制成药学上可接受的制剂。

9.根据权利要求8所述的化合物，其特征在于，所述的药学上可接受的制剂为固体制剂或液体制剂。

10.根据权利要求8所述的化合物，其特征在于，所述的固体制剂为颗粒剂、胶囊剂、片剂、丸剂、散剂、冻干粉针剂；所述液体制剂为注射制剂、口服液。