[发明专利]一种甲氨蝶呤的合成工艺

说明书

本发明涉及一种甲氨蝶呤的合成工艺，通过先合成甲氨蝶呤粗品，后将合成的甲氨蝶呤粗品制备成甲氨蝶呤二钠盐后调PH＝5‑6后精制成甲氨蝶呤纯品，本发明反应合成步骤较少、原料易于购买且成本低廉、实验操作简单；甲氨蝶呤二钠盐以丙酮重结晶析出收率提高，检测后化合物纯度达99％以上。

技术领域

本发明涉及药学化合物领域，具体涉及一种甲氨蝶呤的合成工艺。

背景技术

肿瘤也被称作是新生物,为一种十分常见、多发的疾病，肿瘤的发病率极高，小孩、年轻人和老人都有患病的危险，且它可发生在人体全身任何部位。肿瘤是在各种因素共同作用下导致的组织细胞异常增生，形成肿块是其在临床上的主要表征。肿瘤细胞有两种，一种是良性的，不会危及生命，一种是恶性的，可称为癌症，癌症三个基本特性是不死性、迁移性和失去接触抑制，这也是此类肿瘤难以治愈的主要原因^[1]。此外，癌细胞的生理、生化状态和形态特征与正常细胞相比有很大的差别，引起癌症的原因有很多，各种因素协调作用导致癌症，化学、物理、生物外部和遗传这几种因素是引发癌症的主要原因，此外还有内分泌因素、免疫体内部因素等均可诱发癌症。致癌因子能够改变携带遗传信息物质DNA，使生命基础分子发生了异常的分化和增生，没能按着人体内部的需要周期性生长，已经完全丢失了正常细胞的功能特性，然而，最为可怕的是其会破坏原有组织器官的结构，对人体有害，甚至危及生命^[2]。

近几年以来，癌症的发病率日益升高，科研人员非常重视对癌症治疗的研究，世界各国已经在对国内外癌症防控方面展开合作，希望通过努力可以加强人们对癌症的预防和控制能力，研究出新的癌症治疗手段以及传播现有的癌症预防知识，从而加大以病因为根据的癌症控制策略。呼吁人们远离致癌因素和明确有效的癌症治疗手段，向各地癌症患者提供预防措施、及时发现、治疗和关怀等一系列的指导。在全世界、某些地区和国家的各级内保持癌症控制的联系，建立伙伴关系，通过网络进行交流学习，在癌症治疗领域共同进步。基于肿瘤在全国范围内的致死率越来越高，因此，研究出肿瘤疾病治疗安全有效的药物，有着十分重要的现实意义^[3]。

甲氨蝶呤别名甲氨叶酸，化学名N-[4-[[(2,4-二氨基-6-蝶啶基)甲基]甲氨基]苯甲酰]-L-谷氨酸，英文名Methotrexate(MTX)^[4]。甲氨蝶呤属于抗叶酸型的抗肿瘤药物，它可以具有选择性地作用于细胞生长周期中的S期，使细胞S期生长被抑制，主要原理是二氢叶酸还原酶受到抑制，阻碍肿瘤细胞DNA的合成，从而阻止肿瘤细胞的生长与繁殖^[5]。四氢叶酸是人体内合成嘌呤核苷酸和嘧啶脱氧核苷酸的重要辅酶，甲氨蝶呤抑制了二氢叶酸还原为四氢叶酸，属于细胞毒性药物。甲氨蝶呤联合甲酰四氢叶酸钙，甲酰四氢叶酸钙能直接向细胞供给四氢叶酸辅酶,可消除甲氨蝶呤的抑制作用，减轻对细胞的毒性作用^[6]。在临床药物使用中，甲氨蝶呤治疗急性的白血病、绒毛细胞膜上皮癌及恶性葡萄胎等疾病有十分好的疗效，除此之外，对于头、颈部位的肿瘤、乳腺癌及肺癌等均能起到一定程度的治疗作用。二十世纪中期，科研人员发现甲氨蝶呤能减少关节受损，使肿痛的关节得到缓解，而且在类风湿性关节炎的治疗中，甲氨蝶呤属于是目前作用效果快、副作用较轻的药物之一。一是甲氨蝶呤可以抑制中性粒细胞而发挥抗炎功效，另外它还可使免疫系统的活性被抑制，进行维系身体动态平衡的免疫调节,两种功能协同作用降低了关节滑膜组织胺的含量,故而在治疗类风湿性关节炎时取得显著的疗效^[7]。甲氨蝶呤常被广为应用于癌症治疗领域中，特别是近2O年来，甲氨蝶呤的大剂量治疗方法在临床上被采用和1988年甲氨蝶呤用于治疗风湿性关节炎得到美国FDA批准后，对该药的需求量大大增加。