[发明专利]喜树碱类-聚己内酯偶联前药、制剂及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种喜树碱类‑聚己内酯偶联前药及其制备方法和应用。本发明利用喜树碱类药物与聚己内酯酯化，得到所述的喜树碱类‑聚己内酯偶联前药。本发明将聚己内酯与喜树碱或7‑乙基‑10‑羟基喜树碱共价偶联，可以调控喜树碱类活性分子在体内的释放速率，防止其因暴释而析出，延长其在体内的循环时间。同时，聚己内酯已被美国FDA批准上市使用，具有很好的应用前景。喜树碱类‑聚己内酯前药与助剂组装形成纳米粒，具有被动靶向作用，可通过EPR效应滞留于肿瘤部位而减少对正常组织的暴露，从而较大提高药物的抗肿瘤效果并降低体内副作用。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体是涉及一种喜树碱类-聚己内酯偶联前药、制剂及其制备方法与应用。

背景技术

7-乙基-10-羟基喜树碱(SN38)是一种喜树碱类抗肿瘤活性分子，具有广谱的抗肿瘤活性，其通过与DNA、拓扑异构酶I结合形成三元复合物，从而高效阻滞细胞周期、抑制肿瘤细胞的增殖。但是极差的水溶性(2μg/mL)和较低的口服生物利用度，使其临床转化异常困难。伊立替康(Irinotecan,CPT-11)作为一种SN38的水溶性前药，自1996年经美国FDA批准上市后，已被用于结直肠癌、肺癌、宫颈癌、卵巢癌、胃癌等多种恶性肿瘤的治疗，但其过低的酶解效率得药效大大受限。CPT-11在体内仅能通过羧酸酯酶2酶解为活性成分SN38，而酶解产率仅为2-8％，使得其活性仅为SN38的千分之一到百分之一。此外，众多临床实例表明CPT-11具有较严重的胃肠道副作用，导致患者发生药物腹泻。基于SN38的水溶性小分子前药CPT-11在临床应用中的限制和纳米载药系统在改善药效与副作用上的潜力，开发新型SN38聚合物前药并通过纳米技术实现全身给药，有望延长药物的体内循环时间，通过避免酶解限速步骤而极大改善其体内转化率，并通过被动靶向肿瘤效应而降低药物对正常组织的暴露，最终提高药效并降低体内毒副作用。

发明内容

本发明提供了一种喜树碱类-聚己内酯偶联前药、制备方法、制剂及其应用。

一种喜树碱类-聚己内酯偶联前药，包括如下式所示化合物中的一种或多种：

R₁选自H、甲基、乙基；

R₂为H或OH时，R₃为

R₃为H时，R₂为

R来自于能够引发己内酯开环聚合的引发剂；

n＝2～300；

m＝1～20。

作为进一步优选，所述n为2～100；m为1～10。

作为优选，包括如下式所示化合物中的一种或多种：

本发明将无毒且具有很好的生物相容性和生物可降解性的聚己内酯链(PCL)分别与7-乙基-10-羟基喜树碱(SN38)或喜树碱(CPT)的羟基共价偶联，得到7-乙基-10-羟基喜树碱-聚己内酯偶联前药和喜树碱-聚己内酯前药，再将合成得到的喜树碱类-聚己内酯偶联前药与助剂共溶形成纳米粒，具有较好的抗肿瘤活性。

作为优选，所述R为C1～C10烷氧基，苯基取代C1～C10烷氧基、其中的C1～C10烷基中一个或多个C原子可以被O取代。作为进一步优选，所述R为苯取代丁氧基、苯取代丙氧基、苯取代乙氧基、羟基乙氧基、取代羟基乙氧基等。作为更进一步优选，所述R为苯取代丁氧基或取代羟基乙氧基，取代基优选为乙氧基、羟基乙氧基或者羟基乙氧乙基等。

本发明提供了一种喜树碱类-聚己内酯偶联前药的制备方法，包括：式(I-1)所述的化合物与式(I-2)所示的化合物进行缩合反应，得到所述的喜树碱类-聚己内酯偶联前药；