[发明专利]一种氨基吡啶基氧基吡唑类衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种氨基吡啶基氧基吡唑类衍生物及其制备方法和应用，所述氨基吡啶基氧基吡唑类衍生物的结构如式(I)所示。本发明提供了一种全新的氨基吡啶基氧基吡唑类衍生物，其具有显著的抑制TGFβR1(ALK5)激酶活性和治疗癌症或纤维化相关疾病的作用，且其制备方法简单易操作。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种氨基吡啶基氧基吡唑类衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

TGF-β(transforming growth factor beta，转化生长因子-beta)是一种多向性、多效性的细胞因子，属于一组新近发现的调节细胞生长和分化的TGF-β超家族。其家族由一类结构、功能相关的多肽生长因子亚家族组成，包括TGF-β、活化素(activin)、骨形态发生蛋白(BMPs)、生长分化因子(GDFs)等。TGF-β与其同源细胞膜受体(丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶)结合形成复合物来参与细胞的增殖、分化、凋亡，对细胞外基质的合成、创伤的修复、免疫功能等有动态平衡调节作用。TGF-β至少有5种异构体(TGF-β1～5)，其中TGF-β1最为常见，几乎参与了所有的病理和生理过程，并与多种临床疾病有着密切的关系。异常的TGFβ信号已经在很多疾病中被阐明，如癌症和纤维化。对于癌症，TGFβ表现出2种不同或相反的作用：在肿瘤发生初期，它通过诱导生长抑制，起到了肿瘤抑制的作用；然而在肿瘤发生后期，TGFβ起到了促进了表皮间质转化(EMT)，肿瘤血管生成和免疫抑制，从而促进肿瘤细胞浸润、入侵和转移。目前已经在前列腺癌、乳腺癌、胃癌、结肠癌、膀胱癌、肺癌、胰腺癌和白血病等肿瘤中，发现TGF-β高表达导致了TGF-β/Smads信号传导异常活跃。近年来，越来越多的研究表明TGFβ在抗肿瘤的免疫调节中起到显著的作用，它能够抑制天然免疫T细胞的分化，负向调节CD8+、树突细胞、NK细胞的抗肿瘤功能，增强调节T细胞和髓源性抑制细胞的功能(Nature 2018,554,544-548；Nature 2018,554,538-543)。因此TGFβ信号通路对肿瘤微环境的调节有重要作用，TGFβ信号通路的抑制剂具有和肿瘤免疫药物联用的潜力，例如和PD1/L1抗体的联用能够增强抗肿瘤的效果。

已知的TGFβ受体分为三型：I型(TGF-βR1，又称为ALK5)、II型(TGF-βRII)、III型(TGF-βRIII)；TGF-β首先与TGF-βRII结合，形成复合物后使TGF-βR1磷酸化，随后Smad 2/3亦被磷酸化并诱导与Smad4形成的复合物转至细胞核内参与靶基因的调节。目前，现有技术已经公开了多种化合物可作为TGF-βR1的抑制剂，其中包括WO2016057278，WO2017040448，WO2018017633，WO2016140884，WO2016106266，WO2017215506，WO2018171611，WO2004048382，WO2020088526，WO2020103817等，但为了更好的满足临床需求，仍有必要研究和开发新的更安全和更有效地针对TGF-βR1靶点的小分子抑制剂。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种氨基吡啶基氧基吡唑类衍生物及其制备方法和应用。

为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：

第一方面，本发明提供一种氨基吡啶基氧基吡唑类衍生物，所述氨基吡啶基氧基吡唑类衍生物的结构如式(I)所示：

其中，AR¹选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的5元或6元杂芳基；所述取代的苯基、取代的5元或6元杂芳基独立地为被至少1个(例如1个、2个或3个等)R^c取代的苯基、5元或6元杂芳基；2个所述R^c任选地形成饱和或部分饱和的3-7元(例如3元、4元、5元、6元或7元)环烷基或4-7元(例如4元、5元、6元或7元)杂环基；所述环烷基或杂环基任选地被1-3个(例如1个、2个或3个)R^c取代；所述杂环基或杂芳基独立地含有1-3个(例如1个、2个或3个)选自N、O或S的杂原子；