[发明专利]3-(吡啶-3基)-7-氮杂吲哚衍生物PI3Kδ抑制剂及其制备方法与应用

说明书

本发明提供式I所示的3‑(吡啶‑3基)‑7‑氮杂吲哚衍生物PI3Kδ抑制剂，其中R₁,R₂,R₃,R₄均具有本发明说明书中所限定的含义。式I所含化合物或其盐及相关药物组合可显著抑制PI3Kδ激酶的活性，对于PI3Kδ激酶过表达相关的疾病、病症、病症具有潜在的治疗应用，具有巨大的临床前景。

技术领域

本发明涉及化学药物技术领域，具体涉及3-(吡啶-3基)-7-氮杂吲哚衍生物PI3Kδ抑制剂和制备方法及其在制药中应用于免疫性疾病和与PI3Kδ激酶相关的细胞增殖或恶性肿瘤的治疗。

背景技术

PI3Kδ是PI3K激酶四个亚基之一，也是PI3K-AKT-mTOR信号通路中的重要一员。该通路对于肿瘤的生长至关重要，肿瘤细胞依靠这一通路维持生长、转移和扩散。研究表明，PI3Kδ在调节免疫细胞(如：B细胞、T细胞) 以及先天免疫系统(如：中性粒细胞、肥大细胞和巨噬细胞)中具有重要的作用，是多种免疫疾病潜在有效的治疗靶点。目前，全球针对这一靶点的新药研发正处于活跃期，中国也不例外。代表性的PI3Kδ抑制剂包括：Incyte 公司开发的Parsaclisib(如下所示)，应用于抑制恶性B细胞淋巴瘤的生长和存活；Chi-Med公司开发的HMPL-689，应用于高选择性抑制PI3Kδ而不抑制同族另一亚型PI3Kγ的活性，可以最大限度地减少由免疫抑制引起严重感染的风险；Verastem公司开发的Duvelisib(如下所示)，应用于同时抑制PI3Kδ和PI3Kγ的活性，达到抑制癌变B细胞的生存和增长，被FDA批准用于三种淋巴瘤，包括：慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)及滤泡性淋巴瘤(FL)；Gilead公司开发的Idelalisib(如下所示)，应用于诱导凋亡和抑制来自恶性B-细胞细胞株和原代肿瘤细胞增殖，达到治疗包括白血病和淋巴瘤症状的目的。中国本土企业提出的同品种(Idelalisib)仿制药临床试验申请已有多项，并均已获批临床，包括来自江苏豪森和正大天晴的3.1 类注册申请。然而，Idelalisib携带有4项黑框警告，存在严重不良事件的风险。另外，还有Bayer公司开发的Copanlisib(如下所示)，应用于抑制在恶性B细胞中的PI3Kα和PI3Kδ两种激酶亚型，从而诱导肿瘤细胞死亡，并抑制原发性恶性B细胞的增殖；Novartis公司开发的CDZ173(Ieniolisib，如下所示)，应用于PI3Kδ激酶相关的综合征(APDS)及相关基因突变引起的原发性免疫缺陷。

吲哚类化合物由于具有良好的生物活性，相关衍生物的研发在医药领域受到广泛的关注。中国专利CN200980131983.X公开了一种吲哚2号位衍生功能化的IAP激酶抑制剂；中国专利CN201280007145.3和CN201610048667.8 公开了一种7-氮杂吲哚衍生物，主要具有对PDK1和细胞增殖/细胞活力的抑制作用；中国专利CN201580007276.5公开了一种7-氮杂吲哚4号位功能化修饰的JAK3抑制剂；中国专利CN201580058210.9公开了一种具有AMPK活化作用的4-氮杂吲哚衍生物；中国专利CN201910797733.5公开了一种作为肥大细胞调节剂3-酰胺氮杂吲哚类化合物；中国专利CN201880017923.4公开了一种对HPK1有抑制作用的7-氮杂吲哚抑制剂，其特征在于五元环取代或非杂环功能化衍生物；中国专利CN201880050882.9公开了一种组蛋白甲基转移酶G9a和/或GLP的氮杂吲哚类抑制剂，其分子结构特征在于是杂环并氮杂吲哚类化合物衍生物；中国专利CN201910107786.X公开了一种对大麻素2 型受体(CB2)具有高选择性、高亲和力、高活性的激动剂，是一种金刚烷胺功能化修饰的氮杂吲哚；中国专利CN202010265070.5公开了一种可以有效抑制SMAD3-磷酸化的氮杂吲哚类化合物。

上述公开的吲哚类化合物，虽然部分公开结构是包括3号位功能化的吲哚衍生物抑制剂，但是应用领域都非PI3Kδ激酶及相关病症的治疗。中国专利CN201380043657.X公开了一种4-氮杂吲哚衍生物PI3Kδ抑制剂，其主要包含的是基于4-氮杂吲哚的5号位功能化衍射的化合物，且衍生物的结构是基于替尼类的药物片段。