[发明专利]一种多通道切断肿瘤能量供给的仿生纳米载体及其制备方法和应用

说明书

一种多通道切断肿瘤能量供给的仿生纳米载体及其制备方法和应用，对疏水性分子修饰的纳米颗粒通过开环反应修饰负电性分子前体，得到负电性分子前体修饰的纳米颗粒，将负电性分子前体修饰的纳米颗粒与三氧化硫‑吡啶反应，得到抑制肿瘤血管新生的仿生纳米载体；利用抑制肿瘤血管新生的仿生纳米载体的介孔结构搭载抗肿瘤药物，同时引入具有肿瘤靶向性的分子，得到多通道切断肿瘤能量供给的仿生纳米载体。本发明制备的仿生纳米载体以二氧化硅纳米粒子为主体，生物相容性好，安全无毒，适用于生物医学领域中。本发明制备的仿生纳米载体外壳部分作为非生物VEGF亲和试剂，利用化学法制得，原料来源广泛，成本低廉，稳定性好。

技术领域

本发明涉及纳米材料技术与生物医用材料领域，具体涉及一种多通道切断肿瘤能量供给的仿生纳米载体及其制备方法和应用。

背景技术

恶性肿瘤已成为人类生命和健康的主要威胁之一。尽管科学家们已经开发了不同的治疗策略用于肿瘤治疗，包括手术、放疗和化疗等，但是可能的组织损伤，肿瘤残余和系统性副作用限制了这些方法的应用，使得在临床实现准确和有效的肿瘤治疗成为一个挑战。

除了上述有伤害性的策略外，相对安全的饥饿疗法已经吸引了越来越多的关注。肿瘤组织中丰富的血管对营养物质的有效运输和线粒体氧化代谢产生充足的能量，是肿瘤生长、增殖和迁移的关键。血管破坏剂通过靶向肿瘤组织的肿瘤血管内皮细胞，有选择地切断肿瘤血管，完全抑制肿瘤的氧气和营养转移以及最后的能源供应。然而，单一破坏肿瘤血管会大大增加肿瘤缺氧和随后上调的血管内皮生长因子(VEGF)，这可能会刺激血管形成和促进转移。因此，探索一种通过破坏现有肿瘤血管与抗血管生成相结合的增强饥饿疗法来进行协同治疗是非常迫切的。

虽然VEGF受体的小分子抑制如剂索拉非尼和VEGF的亲和力试剂，包括抗体，RNA/DNA适配子和多肽，已经开发和应用于肿瘤血管治疗。目前的局限性包括小分子抑制剂系统毒性高，生物亲和试剂稳定性低，容易失活，因此迫切需要探索一个无毒的人工选择。

最近，一些研究报道称，由线性和树枝状聚合物形成的无毒的高分子纳米粒子，包含疏水基团，带电基团和低聚糖的衍生物，就会对目标蛋白表现出强烈的亲和力。这可能提供了一个解决上述问题的方案。然而，这些聚合物合成复杂，单独人造纳米颗粒对肿瘤抑制效率不足，仍在肿瘤治疗中面临的挑战。

发明内容

本发明的目的在于提供一种多通道切断肿瘤能量供给的仿生纳米载体，该仿生纳米载体具有核-壳-冠结构，通过破坏现有的肿瘤血管，抑制肿瘤血管生成和肿瘤线粒体功能障碍来提供选择性和有效的肿瘤治疗。这种仿生纳米载体的核心由抗肿瘤药物负载的介孔二氧化硅纳米颗粒(MSNs)组成，纳米颗粒释放药物后破坏血管系统和肿瘤细胞。疏水性分子和负电性分子外壳作为血管内皮生长因子(VEGF)的人工亲和试剂，可抑制血管生成。靶向性分子-冠的引入以赋予纳米载体以肿瘤靶向特性和刺激响应性，能够在制备抗肿瘤药物中应用，从而进行精确治疗。

本发明的目的之一是提供一种简单的多通道切断肿瘤能量供给的仿生纳米载体的制备方法，壳的部分作为VEGF的亲和试剂，通过抑制VEGF与受体结合，抑制血管生成。本发明通过简单的水解-缩合反应制备了疏水成分和负电性分子共改性的介孔二氧化硅纳米粒子(MSNs)，作为VEGF的仿生亲和试剂。基于MSNs的简单表面功能化，疏水成分与负电性分子的比例可以进行自由调节，以实现最佳治疗效果。

本发明的目的之一是提供一种多通道切断肿瘤能量供给的仿生纳米载体的应用。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

一种多通道切断肿瘤能量供给的仿生纳米载体的制备方法，包括以下步骤：

(1)利用硅烷偶联剂通过水解反应对介孔二氧化硅纳米粒子进行表面功能化修饰，得到功能化的纳米颗粒；