[发明专利]一种依诺肝素钠注射制剂及其制备方法

说明书

本发明提供了一种依诺肝素钠注射制剂的工业化生产方法，其特征在于配制浓的依诺肝素钠溶液，然后采用喷雾冷冻干燥的方法制备流动性良好的冻干微球，然后分装密封成依诺肝素钠注射制剂。本发明的依诺肝素注射制剂的稳定性、临床安全性好，制备工艺简单、生产周期短，适用于工业化大生产。

技术领域

本发明涉及一种依诺肝素钠注射制剂及其制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

依诺肝素钠是一种低分子肝素的钠盐，系由猪小肠粘膜提取的肝素经苄基酯化后，碱降解获得的硫酸氨基葡聚糖片段的钠盐，为多糖混合物，平均分子量4500道尔顿左右。依诺肝素钠主要用作抗凝血剂用于预防和治疗深静脉血栓或肺栓塞，其用法为皮下注射。依诺肝素钠的主要作用机制是通过与抗凝血酶III及其复合物结合，加强对Xa因子和凝血酶(IIa因子)的抑制作用。与普通肝素相比，依诺肝素钠具有抗血栓作用强，出血危险小，生物利用度高，半衰期长和使用方便等优点，因此在临床上使用量远大于普通肝素。

现有的依诺肝素钠注射液生产工艺为：将依诺肝素钠原料药溶解在冷却后的注射用水中，然后无菌过滤和灌装，最后检查、包装。按照上述工艺生产出来的依诺肝素钠注射液符合相关质量标准，但产品在放置过程中，其pH、颜色和活性稳定性较差，特别是加速实验过程中，加速实验后期，pH会有较大幅度的下降，其颜色往往会深于相应的质量标准，并且活性会有一定幅度的下降、不溶性微粒明显增加，主要原因是依诺肝素钠分子结构中有不饱和半缩醛结构，该化合物在水溶液中对热和氧化剂极不稳定，导致依诺肝素钠注射液在放置过程中易发生变质。

专利CN102085178B和CN104013570B针对依诺肝素钠结构中的半缩醛结构对热和氧化剂极不稳定的问题，采用加入抗氧剂、氮气保护和调节制剂的pH值来提高制剂的稳定性，但上述方案在实际生产过程中并不能充分改善产品的稳定性，且实际操作繁琐，给生产带来不便。

专利CN105362238B采用在依诺肝素钠配液过程中加入支架剂，然后进行过滤、灌装、二次升温冻干的方式的获得依诺肝素钠注射制剂，在该方案中注射制剂未使用时，依诺肝素钠以固体形式存放于专用容器中，避免依诺肝素钠与水和氧气的接触，有效提高药物的稳定性，虽然该方案提高了药物的稳定性但也有两个缺点，其一加入支架剂增加了依诺肝素钠注射液的溶质含量，该注射制剂为皮下注射，溶质含量越高，注射时病人痛感越明显，顺应性越差，其二采用二次升温冻干的方式进行冻干，需要经历降温预冻、一次升温干燥、二次升温干燥三个过程，每个过程时间都比较长导致生产过程耗时长，生产效率低。寻找一种对热、氧稳定的、附加剂少的、生产效率高、适合工业化生产的依诺肝素钠注射制剂具有十分重要的意义。

发明内容

本发明的技术方案是提供了一种依诺肝素注射制剂及其工业化生产方法。本发明提供了一种依诺肝素注射制剂，其处方组成为：依诺肝素钠和pH调节剂。其中，所述的pH调节剂为HCl、或NaOH。

本发明还提供了所述注射制剂的工业化生产方法，包括下述步骤：

(1)配液 配液罐中加入煮沸后的注射用水，开启冷却水系统，待温度降低至20～30℃时，加入处方量的依诺肝素钠，搅拌使充分溶解，测定溶液的pH值，若pH在7.0～7.5之间则进行下一步，否则加入pH调节剂，使得药液pH控制在该范围。

(2)过滤 0.45um+0.2um的双层滤膜过滤至储液罐A，再通过0.2um的单层滤膜过滤至储液罐B，压力设置为0.12MPa。

(3)喷雾冷冻干燥 采用喷雾冷冻+动态干燥技术进行冻干。

(4)分装密封 控制环境温度18℃～26℃，湿度RH25％～35％。在该环境中冻干粉吸湿性较低，能够满足分装要求。分装密封后即得本发明依诺肝素钠注射制剂。