[发明专利]异维A酸晶型II及其制备方法和用途

说明书

公开了异维A酸晶型II及其制备方法和用途。采用XRD、IR、DSC、TGA等手段对该晶型II进行了表征。该晶型II使用Cu Kα的X‑射线粉末衍射方法得到的粉末衍射图在如下2θ角处有衍射峰：6.94°±0.2°，9.89°±0.2°，11.03°±0.2°，13.99°±0.2°，16.27°±0.2°，18.30°±0.2°，18.62°±0.2°，19.92°±0.2°，22.25°±0.2°，24.64°±0.2°，28.66°±0.2°。本发明的异维A酸晶型II化学稳定性更好，溶出性能更优，为更合适的药用晶型。

技术领域

本发明属于药物固体化学技术领域，具体涉及异维A酸晶型II及其制备方法和用途。

背景技术

近年来，随着药物设计和高通量筛选技术的发展，难溶药物所占的比重越来越大，而药物的多晶型问题也日渐突出。多晶型指一个物质因晶格中分子的构象或排列方式不一样而形成2种或2种以上的固体存在形态的现象。对于多晶型的定义可以分为狭义和广义的两种方式。狭义的多晶型指的是一个物质的化学组成相同，但该物质的分子在晶体中的排列方式存在差异。而广义的多晶型则还包括无定形和溶剂化物(假多晶型)。对于小分子化合物来说，多晶型现象非常普遍。多晶型现象在活性药物成分(API)中同样存在，而且同样普遍。

多晶型药物的不同晶型往往会具有不同的理化性质，例如颜色、形态、熔点、密度、溶解度、溶出度、压缩性等。这些理化性质的差异将会直接影响药物的生物利用度、稳定性、制备加工性能甚至质量、安全以及有效性。如果忽视对药物晶型问题的重视，则很可能最终导致严重的后果。

异维A酸的化学名为：3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)-2顺-4反-6反-8反-壬四烯酸，其化学结构式如下：

异维A酸属第一代维A酸，是全反式维A酸的立体异构体。异维A酸是难治性痤疮的首选药物，特别是对传统治疗无效的严重结节性、囊肿性、炎症性痤疮患者有很好的疗效；上市的剂型有凝胶和软胶囊。异维A酸原料对光，热和氧均十分敏感，在储存过程中极不稳定，且容易异构化为毒性更大的维A酸。另一方面，由于异维A酸固体溶解度很低，水中溶解度约为0.012g/L，极低的溶解度导致口服制剂生物利用度很低。异维A酸的固体化学鲜有报道，仅有一个晶体结构的文献报道(Acta Cryst.(1997).C53，508-511)，命名为晶型I。

针对异维A酸在临床使用中稳定性差和生物利用度低的问题，通过多晶型的研究，希望发现能提高生物利用度和物理化学稳定性的新晶型。

发明内容

本申请发明人在综合采用新的结晶成核方式和结晶条件的基础上，发现了一种异维A酸的新晶型，命名为晶型II。研究发现，晶型II的化学稳定性好，溶解度大，与已知晶型I相比具有明显的优势，为更合适的药用晶型。

本发明旨在提供一种稳定的异维A酸晶型II。

所述异维A酸晶型II，其特征在于，X射线粉末衍射图在如下2θ角处有衍射峰：6.94°±0.2°，9.89°±0.2°，11.03°±0.2°，13.99°±0.2°，16.27°±0.2°，18.30°±0.2°，18.62°±0.2°，19.92°±0.2°，22.25°±0.2°，24.64°±0.2°，28.66°±0.2°。

所述异维A酸晶型II还进一步在如下2θ角处有衍射峰：9.63°±0.2°，13.12°±0.2°，14.35°±0.2°，17.08°±0.2°，17.27°±0.2°，22.72°±0.2°，23.55°±0.2°，24.96°±0.2°，25.27°±0.2°，27.65°±0.2°，28.24°±0.2°，29.57°±0.2°，31.16°±0.2°，31.88°±0.2°，32.47°±0.2°，33.70°±0.2°，34.07°±0.2°。

更进一步地，所述的异维A酸晶型II具有基本上如图1所示的X-射线粉末衍射(XRPD)图。