[发明专利]一种苯并咪唑衍生物BI292及其制备方法和应用

权利要求书

1.一种苯并咪唑衍生物BI292，其化学命名为1-[(2R,4S,5R)-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基]-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸甲酯，及该化合物的药学上可接受的盐。

2.权利要求1所述的苯并咪唑衍生物BI292的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

S1：氮气保护下，将甲醇溶液、5-(羟甲基)恶戊烷-2,4-二醇和CH₃COCl混合搅拌20-45分钟，吡啶稀释并浓缩，加入Py、4-二甲基氨基吡啶和4-甲基苯甲酰氯，在0℃下搅拌1-1.5小时，并在室温下搅拌过夜；加水使反应停止，二氯甲烷萃取，合并有机层，依次用饱和NaHCO₃溶液、15%H₂SO₄洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩并用乙醚研磨，滤掉固体，滤液真空浓缩，将得到的残余物在0℃下添加乙醚乙酸，引入盐酸气10-15分钟，过滤收集固体并用乙醚/石油醚洗涤，得到化合物（1），即(2R,3S,5S)-5-氯-2-{[(4-甲基苯甲酰)氧基]甲基}四氢呋喃-3-基-4-苯甲酸甲酯；

S2：将1H-1,3-苯并二唑-4-羧酸酯、CH₃CN和BSA放入圆底烧瓶中，80℃下搅拌15-20分钟；室温下向CH₃CN中添加TMSOTf和化合物（1）；将上述溶液在85℃下混合搅拌2.5 -3h，冷却至室温，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取多次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，将得到残渣用乙酸乙酯/石油醚在硅胶柱上洗脱，采用快速制备高效液相色谱法对粗产物进行纯化，得到化合物（2），即甲基-{(2R,4S,5R)-4-[(4-甲基苯甲酰基)氧基]-5-{[(4-甲基苯甲酰基)氧基]甲基}四氢呋喃-2-基}-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸酯；

S3：将化合物（2）和甲醇、四氢呋喃、甲醇钠放入圆底烧瓶中，在室温下搅拌1.5-2 h后，用盐酸调节溶液至中性，反应混合物真空浓缩，通过快速制备高效液相色谱法纯化所得残留物，得到化合物（3），即1-[(2R,4S,5R)-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基]-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸甲酯。

3.根据权利要求2所述的苯并咪唑衍生物BI292的制备方法，其特征在于，步骤S1中，甲醇溶液、5-(羟甲基)恶戊烷-2,4-二醇、CH₃COCl、吡啶、4-二甲基氨基吡啶和4-甲基苯甲酰氯的用量比为60～120 mL：6～12 g：0.1～0.5 mL ：20～60 mL：0.5～5g：10～30 mL。

4.根据权利要求2所述的苯并咪唑衍生物BI292的制备方法，其特征在于，步骤S2中，1H-1,3-苯并二唑-4-羧酸酯、CH₃CN、BSA、TMSOTf和化合物(1)的用量比为：0.5~5 g：60~100mL：0.5~5g：0.5~5g：3~10g，采用快速制备高效液相色谱法对粗产物进行纯化的流动相梯度洗脱条件为：含0.1%HCOOH的H₂O：CH₃CN=3:1。

5.根据权利要求2所述的苯并咪唑衍生物BI292的制备方法，其特征在于，步骤S3中，化合物（2）、甲醇、THF、甲醇钠的用量比为：1~5g：60~100 mL：60~100 mL：0.1~0.5g，制备色谱进行纯化的流动相梯度洗脱条件为：在20分钟内，流动相由含0.1%NH₄HCO₃的H₂O：CH₃CN=20:1增加到含0.1%NH₄HCO₃的H₂O：CH₃CN=1:2。

6.一种药物组合物，其特征在于，包括上述权利要求1中所述的化合物和药学上可接受的载体。

7.权利要求1所述的化合物，或者权利要求6所述的药物组合物在制备药剂中的用途。