[发明专利]一种苯并咪唑衍生物BI292及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种苯并咪唑衍生物BI292及其制备方法，其化学命名为1‑[(2R,4S,5R)‑4‑羟基‑5‑(羟甲基)四氢呋喃‑2‑基]‑1H‑苯并[d]咪唑‑4‑羧酸甲酯。本发明的苯并咪唑衍生物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物对MCF‑7、SK‑BR‑3、HCT 116、U‑118 MG、U‑87 MG、MDA‑MB‑468具有优秀的抗肿瘤体内外活性，在制备抗肿瘤药物的上具有较好的应用前景。

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体地涉及一种苯并咪唑衍生物BI292及其制备方法和应用。

背景技术

恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病，近20年来，我国肿瘤死亡率上升了29.42％。在35至59岁的中壮年人群中，肿瘤已列居各类死因之首。有数据显示：我国肿瘤发病率约为200/10万人，每年新发病例约220万人以上，在治患者约600万人以上。肿瘤的治疗方法有手术治疗，放射治疗和化学治疗。目前，化学治疗仍然是临床治疗肿瘤的主要手段。寻找抗肿瘤药物是新药研究的热点之一。近些年来，苯并咪唑类化合物因具有优良的生物活性，备受人们的广泛关注，成为生物学界和化学界学者们研究的热点。其适应症包括：消化道溃疡、寄生虫感染、细菌感染、病毒感染、肿瘤等，尤其表现出具有选择性抑制胶质母细胞瘤和其他肿瘤的功效。发明人意外发现，1-[(2R,4S,5R)-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基]-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸甲酯有一定抗肿瘤活性，发明人提出与1-[(2R,4S,5R)-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基]-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸甲酯或者该化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物或者药物前体或者立体异构体或者互变异构体或者代谢物相关的发明。

发明内容

发明目的：为解决现有技术中存在的问题，本发明提供一种苯并咪唑衍生物BI292，其化学命名为1-[(2R,4S,5R)-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基]-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸甲酯，其对MCF-7、SK-BR-3、HCT116、U-118MG、U-87MG、MDA-MB-468六株肿瘤细胞增殖具有抑制活性。

技术方案：为实现上述技术目的，本发明提供了一种苯并咪唑衍生物BI292，其化学命名为1-[(2R,4S,5R)-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基]-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸甲酯，其结构式如下所示：

本发明进一步提出了上述苯并咪唑衍生物BI292的制备方法，包括如下步骤：

S1：氮气保护下，将甲醇溶液、5-(羟甲基)恶戊烷-2,4-二醇和CH₃COCl混合搅拌20-45分钟，吡啶稀释并浓缩，加入Py、4-二甲基氨基吡啶和4-甲基苯甲酰氯，在0℃下搅拌1-1.5小时，并在室温下搅拌过夜；加水使反应停止，二氯甲烷萃取，合并有机层，依次用饱和NaHCO₃溶液、15％H₂SO₄洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩并用乙醚研磨，滤掉固体，滤液真空浓缩，将得到的残余物在0℃下添加乙醚乙酸，引入盐酸气10-15分钟，过滤收集固体并用乙醚/石油醚洗涤，得到化合物(1)，即(2R,3S,5S)-5-氯-2-{[(4-甲基苯甲酰)氧基]甲基}四氢呋喃-3-基-4-苯甲酸甲酯。

S2：将1H-1,3-苯并二唑-4-羧酸酯、CH₃CN和BSA放入圆底烧瓶中，80℃下搅拌15-20分钟；室温下向CH₃CN中添加TMSOTf和化合物(1)；将上述溶液在85℃下混合搅拌2.5-3h，冷却至室温，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取多次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，将得到残渣用乙酸乙酯/石油醚在硅胶柱上洗脱，采用快速制备高效液相色谱法对粗产物进行纯化，得到化合物(2)，即甲基-{(2R,4S,5R)-4-[(4-甲基苯甲酰基)氧基]-5-{[(4-甲基苯甲酰基)氧基]甲基}四氢呋喃-2-基}-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸酯；