[发明专利]炔代杂环化合物FGFR抑制剂的制备方法和用途

说明书

本发明公开一种FGFR蛋白酪氨酸激酶的临床突变体的选择性抑制剂，及具有通式(I)所示的化合物及其可药用的盐，含有所述化合物和/或其药用的盐的药物组合物、应用所述化合物或可药用的盐治疗或者预防FGFR激酶相关性病症、特别是肿瘤的药物中的用途，这是一类含有炔类杂环模板化合物，同时公开了该类化合物的或其可药用的盐的药物组合物的制备方法。

技术领域：

本发明涉及一种作为FGFR抑制剂的炔类杂环化合物或其可药用的盐；含有所述炔代杂环化合物或其可药用的盐的药物组合物；所述炔代杂环化合物或其可药用的盐的制备方法；所述炔代杂环化合物或其可药用的盐、或含有所述炔代杂环化合物或其可药用的盐的药物组合物在制备用于治疗和/或预防FGFR相关性病症、特别是肿瘤的药物中的用途。

背景技术：

成纤维细胞生长因子受体(Fibroblast Growth Factor Receptor，FGFR)是一类受体酪胺酸激酶(RTK)，FGFR家族主要包括FGFR1-、FGFR2、FGFR3和FGFR4四种亚型。FGFR1是一种跨膜蛋白质，属于受体酪氨酸激酶，由三个主要部分组成：即细胞外段、跨膜区和细胞段，细胞外段是配体成纤维细胞生长因子(Fibroblast growth factor，FGFs)的结合区。FGFs也是一个多基因家族，现已有19个成员，即FGF1又称为酸性成纤维细胞生长因子(acidic FGF，aFGF)，FGF2也称为碱性成纤维细胞生长相关文档因子(basic FGF，bFGF)，它们具有刺激成纤维细胞、血管内皮细胞、平滑肌细胞和神经细胞生长的生物学活性。

然而，当FGFR发生突变或者过表达时，会引起FGFR信号通路的过度激活，并进一步诱发正常细胞癌变。其中，RAS-RAF-MAPK的过度激活可刺激细胞增殖与分化；PI3K-AKT过度激活会使得细胞凋亡受抑制；SATA与促进肿瘤侵袭和转移，增强肿瘤免疫逃逸能力密切相关；PLCγ信号通路则是肿瘤细胞转移调控的重要途径。根据2015年发表在ClinicalCancer Research的一项研究，针对4853个各类实体瘤的下一代测序(NGS)显示，大约有7.1％的癌症中发现FGFR畸变(aberrations)并异常激活，其中大部分是基因扩增(66％)，其次是突变(26％)和重排(8％)。几乎所有检测的恶性肿瘤中均存在FGFR畸变，发生率较高的癌症有尿非小细胞肺癌、食管癌、黑色素瘤、胃癌、多发性骨髓瘤、肝癌、胆管癌、前列腺癌、皮肤癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、胶质瘤、以及横纹肌肉瘤等肿瘤中也发现了FGFR的异常激活。

目前市场上已有一些非FGFR特异性药物，比如pfizer的Sunitinib、Eisai的lenvatini和Boehringer Ingelheimr的nintedanib。而FDA批准上市的FGFR抑制剂只有Balversa(Erdafitinib)和Pemazyre(pemigatinib)。进入临床的FGFR1/2/3的小分子抑制剂有：Infigratinib(BGJ398)和AZD4547，fisogatinib(BLU-554)、Roblitinib(FGF401)、H3B6527，lucitanib(E-3810)、Futibatinib(TAS-120)、RPN1371、ICP-192、derazantinib、3D185、BPI-17509、HMPL-453。

尽管FGFR抑制剂的开发吸引了国内外众多公司布局，虽然已经有2个FGFR抑制剂上市，但由于其在治疗多种恶性肿瘤所展示的前景，仍需要开发新的化合物。经过不断努力，本发明设计一类拥有自主知识产权的对FGFR-1-4蛋白激酶表现出优异活性的不可逆抑制剂。

发明内容

为解决上述问题，本发明提供了式(I)所示的一种新型FGFR酪氨酸激酶抑制剂的化合物或其立体异构体、稳定同位素衍生物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐：

其中：

X1，X2，X3，X4可以独立地选自N、CR¹；