[发明专利]一种制备2-氨基-9H-吡啶[2,3-b]吲哚的工艺方法

说明书

本发明公开了一种制备2‑氨基‑9H‑吡啶[2,3‑b]吲哚的工艺方法，包括以下步骤：S1：制备N,N‑二苄基‑6‑卤代吡啶‑2‑胺；S2：制备6‑(1H‑苯并[d][1,2,3]三氮唑‑1‑基)‑N,N‑二苄基吡啶‑2‑胺；S3：制备N,N‑二苄基‑9H‑吡啶[2,3‑b]吲哚‑2‑胺；S4：制备2‑氨基‑9H‑吡啶[2,3‑b]吲哚。其原料价格低，操作安全，反应收率高，产品纯度高。

技术领域

本发明涉及了诱变试剂制备领域，具体的是一种制备2-氨基-9H-吡啶[2,3-b]吲哚的工艺方法。

背景技术

2-氨基-9H-吡啶[2,3-b]吲哚(2-Amino-9H-pyrido[2,3-b]indole，CAS:26148-68-5)，简称A αC(A-alpha-C)，是一种重要的诱变研究试剂。自上世纪七十年代被首次分离并确定结构以来，其诱变活性受到越来越广泛的研究。

2-氨基-9H-吡啶[2,3-b]吲哚目前已经报道的具有实用价值的合成路线只有1条，就是《农业与生物化学》(Agricultural and Biological Chemistry，1979,43(3),675-677)于1979年所报道的如下路线：

该路线采用的是4步合成法，以6-溴-2-吡啶甲酸为起始原料，先与邻苯二胺进行偶联，再与亚硝酸进行三氮唑关环，然后与DPPA(叠氮磷酸二苯酯)进行柯提斯重排，最后经过三氮唑热分解后关环得到2-氨基-9H-吡啶[2,3-b]吲哚。

该方法存在四个比较严重的问题：第一，主料6-溴-2-吡啶甲酸价格昂贵，每公斤价格在 6000元以上，导致所生产出来的2-氨基-9H-吡啶[2,3-b]吲哚价格高昂，不符合经济性原则，阻碍了该产品的大规模应用；第二，第二步和第三步分别使用了稳定性较差的亚硝酸和叠氮化合物，反应危险性大，工艺安全性差，对操作人员不友好；第三，第二步三氮唑关环效率非常低，原文献报道制备1.42g该步中间体的该步反应收率仅为19％，而在实际生产放大到百克级生产时，收率更低，连10％都不到。第四，第四步由于还有反应活性比较高的氨基存在，使副产物的生成量比较多，导致三氮唑热分解关环得到2-氨基-9H-吡啶[2,3-b]吲哚的收率也比较低，原文献生产0.15g产品的收率仅为24％。

这四个问题都严重限制了该工艺的进一步应用，也使得该产品的百克级和公斤级放大变得非常困难。

为了解决2-氨基-9H-吡啶[2,3-b]吲哚现有工艺路线关键原料价格昂贵，收率低，工艺安全性差，对操作人员不友好等问题，寻找一种路线设计合理，原料价格便宜，对操作人员友好的2-氨基-9H-吡啶[2,3-b]吲哚合成方法具有非常重要的意义。

发明内容

为了克服现有技术中的缺陷，本发明实施例提供了一种制备2-氨基-9H-吡啶[2,3-b]吲哚的工艺方法，其原料价格低，操作安全，反应收率高，产品纯度高。

为实现上述目的，本申请实施例公开了一种制备2-氨基-9H-吡啶[2,3-b]吲哚的工艺方法，包括以下步骤：

S1：以2,6-二卤代吡啶为原料，与二苄胺反应，得到N,N-二苄基-6-卤代吡啶-2-胺；

S2：以N,N-二苄基-6-卤代吡啶-2-胺为原料，与苯并三氮唑在催化剂作用下反应，得到 6-(1H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-1-基)-N,N-二苄基吡啶-2-胺；

S3：以6-(1H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-1-基)-N,N-二苄基吡啶-2-胺为原料，在催化剂作用下反应，经热分解关环得到N,N-二苄基-9H-吡啶[2,3-b]吲哚-2-胺；

S4：以N,N-二苄基-9H-吡啶[2,3-b]吲哚-2-胺为原料，在氢化还原催化剂和增效催化剂作用下反应，脱苄基得到2-氨基-9H-吡啶[2,3-b]吲哚；