[发明专利]异噁唑甲酰胺基-4(3H)-喹唑啉酮衍生物及其合成方法和用途

说明书

本发明涉及一种6‑(异噁唑基‑3‑甲酰胺基)‑4(3H)‑喹唑啉酮衍生物及其合成方法和用途，属药物技术领域，涉及通式(I)，R₁，R₂，R₃为不同的取代基。本发明公开了这些化合物结构和合成方法及乙酰胆碱酯酶的抑制活性与蛋白酪氨酸磷酸酶的抑制活性，可进一步开发成为治疗阿尔茨海默症的药物。

技术领域

本发明属药物技术领域，涉及一类6-(异噁唑基-3-甲酰胺基)-4(3H)-喹唑啉酮衍生物以及其合成方法和在医学上的应用。

技术背景

阿尔兹海默症(Alzheimer’s disease,AD)一种典型的神经系统退行性疾病，起病隐匿。其核心临床表现是患者对过往熟悉的事物产生陌生感，出现不同程度的认知功能障碍及行为受限。据了解，截止到2015年，全球共有约4750万阿尔茨海默病患者，估计到2050年这一数字将增长至1.36亿，AD对于患者、家庭以及国家都是巨大的负担，因此AD已成为当今医药化学家所面临的最为严峻的挑战之一。

2006年，中国专利CN1720238A公开了一种神经活性化合物及其制备方法和作为药物或兽药的用途，其中公开了8-羟基-4(3H)-喹唑啉酮，并进行了治疗AD的Ⅰ期临床试验，发现能够降低血浆中的Aβ。2007年，中国专利CN200710047915.8公开了一种喹唑啉酮衍生物及其制备方法和用途，其中公开的2-(2-烷氧基苯基)-4(3H)-喹唑啉酮具有比西地那非更强的PDE5抑制活性，且相对于分布在视网膜的PDE6具有更高的选择性。2016年，中国专利CN106146410A公开了6-氨基-4(3H)-喹唑啉酮衍生物及其制备方法和应用，其中公开的6-氨基-4(3H)-喹唑啉酮衍生物具有乙酰胆碱酯酶抑制活性，可用作治疗阿尔茨海默症的药物。上述相关性较强的专利中虽然公开了4(3H)-喹唑啉酮衍生物，但并未涉及6-(异噁唑基-3-甲酰胺基)-4(3H)-喹唑啉酮类衍生物。

本发明公开了一类6-(异噁唑基-3-甲酰胺基)-4(3H)-喹唑啉酮类衍生物以及其合成方法和用途，具有两段式芳香结构，对乙酰胆碱酯酶及蛋白酪氨酸磷酸酶具有良好的抑制剂活性，可进一步开发为治疗阿尔茨海默症的药物。

发明内容

本发明的目的是提供一系列具有良好的乙酰胆碱酯酶以及蛋白酪氨酸磷酸酶抑制活性的6-(异噁唑基-3-甲酰胺基)-4(3H)-喹唑啉酮衍生物，具体是两段式芳香结构的6-(异噁唑基-3-甲酰胺基)-4(3H)-喹唑啉酮衍生物。

本发明的两段式芳香结构的6-(异噁唑基-3-甲酰胺基)-4(3H)-喹唑啉酮衍生物，具有通式(I)的结构。

R₁为各自独立的选自H、CH₃、苯基、苄基；

R₂为各自独立的选自CH₂COOCH₃、CH₂COOC₂H₅、CH₂CON(CH₃)₂、CH₂CON(C₂H₅)₂、CH₂CONC₅H₁₀、CH₂CH₂COOCH₃、CH₂CH₂COOC₂H₅、CH₂CH₂CON(CH₃)₂、CH₂CH₂CON(C₂H₅)₂、CH₂CH₂CON C₅H₁₀；