[发明专利]1H-吲唑-3-羧酸衍生物及格拉斯琼和氯尼达明的制备方法

权利要求书

1.一种1H-吲唑-3-羧酸衍生物的应用方法，其特征在于：以1H-吲唑-3-羧酸衍生物为中间体制备格拉司琼的方法为：

第一步：将1.5mmol邻硝基苯乙酸，310mg N,N-二羰基咪唑置于反应釜中，在氮气保护下加入15mL无水四氢呋喃，在室温20-25 ℃下搅拌0.5小时，然后加入476mg内向-3-氨基-9-甲基-9-氮杂双环[3,3,1]壬烷（4），继续搅拌1.5小时，然后用水淬灭反应，减压浓缩后将残留物直接置于反应釜中，加入30mgPd/C催化剂，再加入20mL甲醇，将常压氢气通入溶液底部，于室温下搅拌过夜，之后将反应液用硅藻土过滤，浓缩后加入30mL水和50mL×3的乙酸乙酯进行萃取，有机相用饱和碳酸钠溶液以及饱和食盐水洗涤后再用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得到粗产物，然后用甲醇/二氯甲烷=1/1 的洗涤液对粗产物进行柱层析纯化，得250mg化合物（5）；

第二步：按照以下方法制备化合物（6）；

S1. 将邻氨基苯乙酸酰胺与亚硝酸叔丁酯、乙酸和乙腈按照摩尔当量比1:1.5:2:5~1:1.5:2:20的比例加入反应釜中，室温下搅拌2h;

S2.待反应完毕后加入与有机溶剂等体积的水和与有机溶剂等体积的有机溶剂进行萃取，有机相用饱和碳酸钠溶液与饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤，收集滤液，蒸除溶剂，将粗产物用体积比乙酸乙酯:石油醚=1:1~1:100的洗涤液进行柱层析纯化，或用乙醇、甲醇、乙酸溶剂进行重结晶，即得化合物（6）；

第三步：将49mg化合物（6）置于反应釜中，加入2mLN,N-二甲基甲酰胺溶解，然后加入45mg固体氢氧化钠,最后加入16uL的碘甲烷，于室温下搅拌1小时，减压浓缩，然后用甲醇为洗涤液对粗产物进行柱层析纯化，得到目标药物分子格拉斯琼（7）；反应式如下：

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