[发明专利]1H-吲唑-3-羧酸衍生物及格拉斯琼和氯尼达明的制备方法

说明书

本发明涉及一种1H‑吲唑‑3‑羧酸衍生物及格拉斯琼和氯尼达明的制备方法。该1H‑吲唑‑3‑羧酸衍生物是具有式(1)、式(2)结构的化合物，主要结构特征是具有1H‑吲唑‑3‑羧酸酰胺骨架和1H‑吲唑‑3‑羧酸酯骨架。该1H‑吲唑‑3‑羧酸衍生物可由简单的邻氨基苯乙酸酰胺或邻氨基苯乙酸酯为起始原料合成。1H‑吲唑‑3‑羧酸衍生物是合成多种药物的关键中间体，如格拉斯琼、氯尼达明等。本发明涉及的1H‑吲唑‑3‑羧酸衍生物以及药物分子格拉斯琼和氯尼达明的合成方法简单，反应条件温和，反应速度快，产率高，易提纯。

技术领域

本发明属于化学领域，具体涉及一种1H-吲唑-3-羧酸衍生物及药物分子格拉斯琼和氯尼达明的制备方法。

背景技术

1H-吲唑-3-羧酸及其酰胺和羧酸酯衍生物骨架广泛存在于药物分子中，如用于治疗因化疗引起恶心呕吐的药物格拉司琼和抗肿瘤药物氯尼达明等。现在常用的1H-吲唑-3-羧酸衍生物的合成方法包括：1)以3-氧代氧化吲哚为原料，经强碱开环、重氮化、氯化亚锡还原生成苯肼类化合物，最后经分子内合环生成1H-吲唑-3-羧酸[H.R.Snyder,etal,J.Am.Chem.Soc.1952,74,2009-2012]；2)以苯肼为原料，经多步转化合成N-胺基3-氧代氧化吲哚，再在酸性条件下经开环、缩合制备1H-吲唑-3-羧酸[Marinella Ferrari,etal,J.Heterocyclic Chem.1989,26,531-532；张东峰等，中国药物化学杂志,2006,16,366-368；韩冰，2015，中国专利CN 104370888 A]；3)以邻硝基苯乙酸衍生物为原料，经硝基还原、N-乙酰化生成N-乙酰基邻胺基苯乙酸衍生物，再在亚硝酸钠或亚硝酸叔丁酯作用下合环生成1H-吲唑-3-羧酸酰胺或酯[Toyokichi Yoshida,et al,Heterocycles,1996,43,2701-2712]；4)苯炔前体和α-重氮乙酸酯经[3+2]环加成合成1H-吲唑-3-羧酸酯[Yoshinori Yamamoto,et al,Angew.Chem.Int.Ed.,2007,46,3323–3325]；5)以邻叠氮基苯乙酸衍生物为原料，在PPh₃和亚硝酸叔丁酯作用下制备1H-吲唑-3-羧酸衍生物[E.Pasquinet,F.Suzenet,etal,Chem.Commun.,2013,54,8411-8414]；6)将3-甲基-1H-吲唑或3-羟甲基-1H-吲唑氧化为1H-吲唑-3-羧酸酸[王洪建，赵正达，2014，中国专利CN103787978 A；唐萌，孔媛芳，褚冰洁，2015，中国专利CN 106316958 A；Meng Tang,et al,Adv.Synth.Catal,2016,358,926–939]。上述合成方法中，1)、2)和3)合成路线太长，导致总分收率较低；4)、5)和6)所用原料不易制备，且所用试剂较为昂贵。因此，发展新的合成1H-吲唑-3-羧酸及其衍生物的方法具有重要意义。

发明内容

本发明的目的之一是提供一种1H-吲唑-3羧酸衍生物，所述的1H-吲唑-3-羧酸衍生物为具有结构式(1)、或式(2)的化合物。

式(1)和式(2)中：

R¹选自氢、卤素、烷基、芳基、取代芳基、氟代烷基、烷氧基、烷胺基、氰基、酰基、硝基、羟基以及带官能团的脂肪族取代基中的一种或几种官能团；

R²、R³和R⁴选自氢、烷基、芳基、取代芳基、氟代烷基以及带官能团的脂肪族取代基中的一种；

所述烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、正丁基、叔丁基等；

所述芳基为苯基、萘基、蒽基、吡啶基、呋喃基、噻吩基等；

所述取代芳基上的取代基是卤素、烷基、氟代烷基、烷氧基、硝基、羟基、氰基等；