[发明专利]一种肿瘤光动力疗法系列药物及其应用

说明书

本发明属于纳米药物制剂领域，涉及一种肿瘤光动力疗法系列药物及其应用。该系列药物包括药物A和药物B，所述药物A为TGF‑beta抑制剂LY2157299，所述药物B为羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6的偶联物的纳米药物。本发明将LY2157299与羟乙基淀粉偶联二氢卟吩e6的纳米药物联用，应用于肿瘤光动力治疗，LY2157299能够改善肿瘤胞外基质，降低固体应力，减轻对血管的压缩，促进纳米药物的递送；并且由于本发明采用的纳米药物其载体羟乙基淀粉特定的多枝化结构，使得其与二氢卟吩e6偶联时大大降低该光敏剂的聚集性而能够以极低的载药量获得较高的活性氧产率，在保证光动力疗效的基础上，大大降低了药物的毒副作用。

技术领域

本发明属于纳米药物制剂领域，涉及一种肿瘤光动力疗法系列药物及其应用，更具体地，涉及一种TGF-beta抑制剂联合纳米药物及其在制备光动力治疗肿瘤的药物中的应用。

背景技术

目前，光动力治疗(PDT)广泛用于抗肿瘤研究。光动力治疗是食品药品监督管理局(FDA)临床批准的一种微创疗法，可以对恶性肿瘤产生选择性的杀伤。光动力治疗由光敏剂，氧气和光三部分组成，三者共同作用产生活性氧，从而对肿瘤进行杀伤，达到抗肿瘤的效果。然而，大部分光敏剂，如二氢卟吩 e6在水中的溶解性不佳，而且缺乏靶向性，无法靶向到肿瘤。二氢卟吩e6在水溶液中的聚集会导致活性氧产率降低，从而限制光动力治疗的抗肿瘤应用。

为了获得不易在水溶液中聚集的光敏剂，研究者们对二氢卟吩e6进行化学修饰和结构改造，通过亲水性聚合物对二氢卟吩e6修饰，可以得到以二氢卟吩 e6为基础的两亲性新型光敏剂材料。两亲性的新型光敏剂材料可以自组装形成纳米药物，通过纳米药物的增强滞留效应(Enhanced Permeability and Retention effect，EPR效应)，纳米光敏剂能有效靶向肿瘤细胞，从而对肿瘤进行选择性杀伤。研究者合成了聚乙二醇化的二氢卟吩e6纳米药物。尽管聚乙二醇能提高二氢卟吩e6水溶性和靶向性，一定程度上提高活性氧的产率，但聚乙二醇接枝二氢卟吩e6纳米药物活性氧的产率仍有待提升，而且聚乙二醇二氢卟吩e6偶联物为了提高活性氧产率，需要提高二氢卟吩e6使用量，而使用量高会导致光敏剂二氢卟吩e6对正常组织的毒副作用增强。

另一方面，肿瘤部位还存在致密的胞外基质，会阻碍药物递送到肿瘤。光动力治疗与免疫药物治疗或化疗药物治疗相比，对肿瘤患者的副作用小是其最大的优势，然而，其也存在治疗效果不佳，病情易反复等缺陷，主要就是由于药物递送不足，及光动力治疗时其药物活性氧产率太低，尤其是靶向肿瘤部位的纳米药物活性氧产率较低而导致的。目前亟待开发出靶向性好且活性氧产率高的光动力治疗肿瘤药物。

发明内容

针对现有技术的缺陷，本发明的目的在于提供一种能够改善肿瘤胞外基质、促进纳米药物递、光敏剂使用量小但光动力活性氧产率高的肿瘤光动力疗法系列纳米药物，旨在提高现有技术光动力治疗肿瘤疗效有待提高的技术问题。

为实现上述目的，本发明提供了一种肿瘤光动力疗法系列药物，包括药物 A和药物B，所述药物A为TGF-beta抑制剂LY2157299，所述药物B为羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6的偶联物的纳米药物；

其中，所述羟乙基淀粉接枝二氢卟吩e6的偶联物为羟乙基淀粉与二氢卟吩 e6通过酯键偶联得到的偶联物，且二氢卟吩e6在该偶联物的质量百分含量低于或等于15％。

优选地，所述的羟乙基淀粉的平均分子量为40～200kDa，羟乙基的摩尔取代度为0.4～0.5。

优选地，所述二氢卟吩e6在该偶联物中的质量百分含量低于或等于8％。

优选地，所述二氢卟吩e6在该偶联物中的质量百分含量低于或等于5％。

优选地，所述二氢卟吩e6在该偶联物中的质量百分含量为0.5％-5％。

优选地，所述的纳米药物的粒径为40～500nm,其中二氢卟吩e6的载药量低于或等于15％，Zeta电位为0.5～5mV。