[发明专利]噁拉戈利盐、晶体及其制备方法和应用

说明书

本发明提供的噁拉戈利羟基萘甲酸盐，具有99.0％以上的色谱纯度，单杂小于0.2％；所得的盐经过游离后得到的噁拉戈利酸均有99.5％以上的色谱纯度，单杂小于0.1％，符合药用要求；经纯化后得到的噁拉戈利钠纯度高达99.92％，符合药用要求。本发明实施例提供的噁拉戈利羟基萘甲酸盐均为结晶形式，稳定性大大提高，解决了噁拉戈利的无定形物易降解问题，保证了成品在储存和运输中的质量。噁拉戈利与羟基萘甲酸成盐过程中产生的内酰胺杂质仅为0.3％，而且结晶过程中完全除去，不影响噁拉戈利质量，也对纯化收率无明显影响(成盐、游离两步总收率达83.45％)。

技术领域

本发明涉及新型口服GnRH拮抗剂噁拉戈利(Elagolix)的盐及晶型的技术领域。

背景技术

子宫内膜异位症(EMs)是指内膜细胞种植在不正常的位置而形成的一种女性常见妇科疾病。内膜细胞本该生长在子宫腔内，但由于子宫腔通过输卵管与卵巢、盆腔相通，因此使得内膜细胞可经由输卵管进入卵巢、盆腔及子宫邻近区域异位生长。EMs是育龄期女性较为常见的临床良性疾病，其发生率达10.0％，且呈明显上升趋势，该病以痛经、盆腔疼痛及不孕不育为主要特征，严重影响女性的生殖健康和生活质量。

2018年7月23日，艾伯维的重要产品Elagolix sodium(噁拉戈利钠)获得了美国食品和药物管理局的批准，该药物将可用于治疗因EMs导致的疼痛，并成为此类适应证10多年来第一种新的口服药物，2022年预计销售额可达12.1亿美元。

噁拉戈利化学名为：4-[[(1R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基]-3,6-二氢-4-甲基-2,6-二氧代-1(2H)-嘧啶基]-1-苯乙基]氨基]丁酸。

WO2005007165A报道了一种噁拉戈利的合成方法，该路线以2-氟-6-三氟甲基苯腈为起始物料，依次经过硼烷还原，与脲缩合、与二乙烯酮环合等步骤得到中间体1-[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]-6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，后者再经溴代、胺烷基化等步后，再与2-氟-3-甲氧基苯硼酸发生Suzuki偶联反应，最后再脱Boc保护基得到关键中间体化合物1，该中间体再与4-溴代丁酸甲酯经缩合、水解反应即得噁拉戈利，合成路线如下所示：

美国专利US8765948B报道了噁拉戈利的新合成方法，该路线以邻氟苯甲醚为原料，依次经过与草酸二乙酯缩合、硼氢化钠还原、溴化锂溴代、与乙腈在锌粉作用下缩合得到烯胺中间体，然后氨基经氯甲酸苯酯保护后与(R)-叔丁基(2-氨基-1-苯乙基)氨基碳酸酯在碱作用下环合反应得到母环分子，再与苄溴中间体完成N-烷基化反应并经脱保护得到噁拉戈利关键中间体1、该中间体再与4-溴代丁酸乙酯经缩合、水解反应即得噁拉戈利，合成路线如下所示：

在现有的噁拉戈利的合成工艺中，从关键中间体1到噁拉戈利每一步中间体均存在熔点较低，粗品均呈油状物，无法通过结晶工艺进行纯化的问题。而中间体粗品在常温下稳定性差，易降解产生杂质，其纯化和存储均存在较大困难。噁拉格利和噁拉格利钠均为无定型化合物，这给原料药(API)的质量造成巨大的困难。目前文献报道相关中间体的纯化大多采用柱层析方式进行分离，无法实现工业化放大生产。

WO2018189212报道了噁拉戈利与强无机酸成盐的纯化方案，其中噁拉戈利硫酸盐由于具有结晶形式能从母液中以较高纯度析出，噁拉戈利盐酸盐不具有结晶形式，从母液中析出无定型物而不具备纯化效果。但是在噁拉戈利成硫酸盐过程中会产生大量的内酰胺杂质(反应液中色谱峰面积占比34％)，且结晶滤饼中无法完全除去，严重影响产品收率和质量，该副反应如下式所示：