[发明专利]一种细胞焦亡药物前药及其制备方法与细胞焦亡药物

权利要求书

1.一种细胞焦亡药物前药，其特征在于，标记为NCyNH₂，结构式如下所示：

2.一种制备权利要求1所述细胞焦亡药物前药的方法，其特征在于，化学反应方程式如下所示：

3.根据权利要求2所述的细胞焦亡药物前药的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)将2，3，5-三甲基氢醌和3,3-二甲基丙烯酸溶解在甲磺酸中，在保护气氛下进行搅拌反应，冷却至室温，加入水，搅拌处理，得到混合液，用乙酸乙酯萃取所述混合液，得到有机相，洗涤，干燥，重结晶，得到中间产物1；

(2)将步骤(1)所述中间产物1溶解在有机溶剂与水的混合溶剂中，加入N-溴代琥珀酰亚胺，室温下进行反应，取有机相，干燥，得到中间产物2；

(3)将步骤(2)所述中间产物2、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯及N，N-二异丙基乙胺加入二氯甲烷中，进行第一次搅拌反应，得到混合液；往所述混合液中滴加CyNH₂溶液，进行第二次搅拌反应，得到反应液；将甲醇加入所述反应液中，使反应液发生沉淀，离心取沉淀，得到所述细胞焦亡药物前药。

4.根据权利要求3所述的细胞焦亡药物前药的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述2，3，5-三甲基氢醌和3,3-二甲基丙烯酸的摩尔质量比为1∶1-2；所述2，3，5-三甲基氢醌与甲磺酸的质量体积比为1∶2-10g/mL；所述保护气氛为氮气气氛；所述搅拌反应的温度为80-100℃，搅拌反应的时间为2-6h。

5.根据权利要求3所述的细胞焦亡药物前药的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述水与甲磺酸的体积比为20-50∶1；所述搅拌处理的时间为10-30分钟；所述洗涤为使用碳酸氢钠溶液进行洗涤，再使用水洗涤；所述干燥为使用无水硫酸镁进行干燥；所述重结晶使用的溶剂为正己烷与乙酸乙酯的混合溶剂，所述正己烷与乙酸乙酯的体积比为1∶1-2。

6.根据权利要求3所述的细胞焦亡药物前药的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述有机溶剂与水的混合溶剂为乙腈与水的混合溶剂，所述乙腈与水的体积比为3-10∶1；所述N-溴代琥珀酰亚胺与中间产物1的摩尔质量比为1.05-2∶1；所述室温下进行反应的时间为20-60min。

7.根据权利要求3所述的细胞焦亡药物前药的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述中间产物2与2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯的摩尔质量比为1∶1.05-2；所述中间产物2与N，N-二异丙基乙胺质量体积比为1∶1.2-1.5mg/μL。

8.根据权利要求3所述的细胞焦亡药物前药的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述N，N-二异丙基乙胺与二氯甲烷的体积比为5-10∶1；所述第一次搅拌反应的温度为-4至4℃，第一次搅拌反应的时间为20-60min。

9.根据权利要求3-8任一项所述的细胞焦亡药物前药的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述CyNH₂溶液为CyNH₂溶解在二氯甲烷形成的溶液；所述CyNH₂与二氯甲烷的质量体积比为328mg∶5-20mL；所述第二次搅拌反应的温度为30-50℃，第二次搅拌反应的时间为18-36h。