[发明专利]一种细胞焦亡药物前药及其制备方法与细胞焦亡药物

说明书

本发明公开了一种细胞焦亡药物前药及其制备方法与细胞焦亡药物。本发明的细胞焦亡药物前药能通过靶向线粒体，造成线粒体破坏，释放出细胞色素c，激活Caspase3剪切GSDME，使细胞发生焦亡。该药物前药(NCyNH₂)对肿瘤细胞具有选择性，降低对正常细胞的损伤，还可以通过自身荧光的恢复来检测其活化情况。在瘤内给药后，该药物前药可以有效调节肿瘤免疫微环境，激活T细胞介导的抗肿瘤免疫反应。该分子在线粒体靶向，抑制细胞呼吸，诱导细胞焦亡，改善肿瘤免疫微环境，激活T细胞介导的抗肿瘤免疫反应等方面具有巨大的应用前景。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种细胞焦亡药物前药及其制备方法与细胞焦亡 药物。

背景技术

细胞焦亡是一种依赖于Gasdermin家族蛋白形成质膜膜孔的可调控的细胞死亡，与细 胞凋亡不同的是细胞焦亡以细胞膜破裂为特征，诸多细胞因子和危险信号(例如HMGB1， ATP，HSP等)在细胞焦亡过程中被释放，激活免疫系统，导致炎症反应。细胞焦亡是机体 一种非常重要的天然免疫反应，在拮抗病原感染中发挥重要作用。

细胞焦亡在癌症治疗领域有广阔的应用前景。癌症又名恶性肿瘤，是指增殖和分化机 制失常的细胞发生恶性增殖引发的疾病，其不仅可以侵袭到周围健康组织，还可以通过血 液循环和淋巴循环转移至全身组织，对人体健康造成严重威胁。随着发病率及死亡率的不 断提升，恶性肿瘤己经成为目前全人类死亡的第二大疾病，严重威胁人类的健康和社会经 济的发展，是我国乃至全世界主要的公共健康问题。利用化疗药物诱导肿瘤细胞焦亡，不 仅可以有效杀伤肿瘤，也可以有效调节肿瘤免疫微环境，进而激活很强的T细胞介导的抗 肿瘤免疫反应，可以有效的抑制肿瘤的复发和转移，是一种理想的肿瘤治疗方式。

因此，开发一种可以特异性诱导肿瘤细胞焦亡的药物，既可以直接杀伤肿瘤，又可以 调节肿瘤免疫微环境，引起机体强烈的抗肿瘤免疫应答具有重大的研究意义。

发明内容

为了克服现有技术存在的不足，本发明的目的是提供一种细胞焦亡药物前药及其制备 方法与细胞焦亡药物。

本发明的目的至少通过如下技术方案之一实现。

本发明提供的一种细胞焦亡药物前药，标记为NCyNH₂，其结构式如下所示：

本发明提供的细胞焦亡药物前药的制备方法中，化学反应方程式如下所示：

本发明提供的细胞焦亡药物前药的制备方法，包括如下步骤：

(1)将2，3，5-三甲基氢醌和3,3-二甲基丙烯酸溶解在甲磺酸中，在保护气氛下进行 搅拌反应，冷却至室温，加入水，搅拌处理，得到混合液，用乙酸乙酯萃取所述混合液，得到有机相，洗涤，干燥，重结晶，得到中间产物1(白色固体产物)；

(2)将步骤(1)所述中间产物1溶解在有机溶剂与水的混合溶剂中，加入N-溴代琥珀酰亚胺，室温下进行反应，取有机相，干燥，得到中间产物2；

(3)将步骤(2)所述中间产物2、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸 酯(HATU)及N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)加入二氯甲烷中，进行第一次搅拌反应，得 到混合液；往所述混合液中滴加CyNH₂溶液，进行第二次搅拌反应，得到反应液；将甲醇 加入所述反应液中，使反应液发生沉淀，离心取沉淀，得到所述细胞焦亡药物前药。

进一步地，步骤(1)所述2，3，5-三甲基氢醌和3,3-二甲基丙烯酸的摩尔质量比为1:1-2； 所述2，3，5-三甲基氢醌与甲磺酸的质量体积比为.1：2-10g/mL；所述保护气氛为氮气气氛； 所述搅拌反应的温度为80-100℃，搅拌反应的时间为3-6小时。