[发明专利]一种3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶合成方法

说明书

本发明涉及一种3,4‑二氢‑2H‑吡喃并[2,3‑b]吡啶合成方法。主要解决现有路线中原料不易得，所用试剂昂贵，操作繁琐，危险性高，能耗高等不足之处，本发明是通过如下技术方案实现的：(1)2‑溴吡啶在碱的作用下与甲酰化试剂反应，生成2‑溴‑3‑甲酰基吡啶；（2）2‑溴‑3‑甲酰基吡啶的醛基与膦酰乙酸三乙酯反应生成2‑溴‑3‑吡啶丙烯酸乙酯；（3）硼氢化锂一步同时还原2‑溴‑3‑吡啶丙烯酸乙酯的双键以及酯基同时溴不受影响，得到2‑溴‑3‑吡啶丙醇；（4）2‑溴‑3‑吡啶丙醇在碱的作用下合环得到目标化合物。

技术领域

本发明涉及的是一种3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶合成方法。

背景技术

3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶（CAS：26267-89-0）是一种昂贵的精细化工产品，在现有的合成路线主要有两条，第一条路线（有机化学通讯, 21, 2482-2487; 2019），

该路线原料化合物1无论是实验室合成还是商业化途径获得都非常困难，而且反应中用到昂贵的重金属催化剂甲磺酸(2-二环己基膦-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)(2'-甲氨-1,1'-联苯-2-基)钯(II)；第二条路线（四面体, 43, 5145-58; 1987 和 四面体通讯, 27, 431-2; 1986），公开了路线二，

该路线操作繁琐，而且用到易爆试剂（间氯过氧苯甲酸）以及涉及到大于200℃高温反应，机械设备要求较高，能耗高。这两种方法存在诸多不足之处。

发明内容

本发明的目的在于克服现有路线中原料不易得，所用试剂昂贵，操作繁琐，危险性高，能耗高等不足之处，提供一种3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶的合成新方法。

本发明是通过如下技术方案实现的：一种3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶合成方法，包括以下步骤:

第一步，2-溴吡啶溶在四氢呋喃中，在碱的作用下与甲酰化试剂反应，生成化合物1 ；第二步，化合物1的醛基与膦酰乙酸三乙酯溶在四氢呋喃中，在碱的作用下反应，生成化合物2；第三步，化合物2溶在四氢呋喃中与还原剂硼氢化锂反应，一步还原双键以及酯基得到吡啶丙醇衍生物化合物3；第四步，化合物3溶在四氢呋喃中，在碱的作用下合环得到目标化合物4。合成路线如下：

作为优选技术方案，上述反应中，第一步， 所用碱为LiTMP（四甲基哌啶锂）或LDA（二异丙基氨基锂），优选LDA；所用的酰基化试剂优选DMF（N,N-二甲基甲酰胺）或甲酸乙酯，优选DMF；反应的温度为-30～-80℃，优选-50℃；第二步， 所用的碱叔丁醇钾或氢化钠（NaH），优选NaH；第三步，还原剂为硼氢化锂（LiBH₄）；第四步，反应所用的碱叔丁醇钾或氢化钠（NaH），优选NaH，温度40～80℃，优选60℃。

本发明的有益效果：本发明找到了一种3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶的合成新方法，本发明具有以下突出优点：1.起始原料2-溴吡啶廉价易得，路线简短，中间体以及目标产物易于分离纯化；。2.反应过程中没有用到重金属，没有用到易爆试剂，安全系数高，环境污染少；3.没有涉及到高温反应（大于200℃），安全系数高，能耗低。

具体实施方式

下面给出本发明较佳实施例，以详细说明本发明的技术方案。

实施例1

第一步 3-溴吡啶（50g,0.32mol）溶解在250 mL四氢呋喃中，在-50℃滴加二异丙基氨基锂（0.44mol），反应1小时，然后加入DMF（28g, 0.38mol），继续反应1小时，0℃下加水淬灭反应，甲基叔丁基醚萃取，有机相用水洗，浓缩除去大部分溶剂，加入石油醚出现固体，过滤干燥得到化合物1（46g, 产率78%）;