[发明专利]麻黄碱和伪麻黄碱工业生产过程中母液中活性成分的回收利用方法

说明书

本发明公开了一种麻黄碱和伪麻黄碱工业生产过程中母液中活性成分的回收利用方法，该方法中采用安全廉价的过氧碳酸钠或过氧硼酸钠为氧化剂，在(2R,3R)‑(‑)‑双苯甲酰酒石酸或其类似物的参与下，在同一个反应器中同时进行氧化反应和拆分操作，完成两个过程后，生成的(2S)‑甲氨基苯丙酮和上述的拆分剂以复盐形式(I)析出，得到的复盐具有很高的光学纯度。

技术领域

本发明属于药物及其中间体合成领域，具体涉及一种麻黄碱和伪麻黄碱工业生产过程中母液中活性成分的回收利用方法。

背景技术

麻黄碱(3)是一种拟交感神经药物，可以用来预防手术中低血压症状，也可以用来处理气喘、猝睡症和肥胖症。伪麻黄碱(4)是一种苯丙胺类拟交感神经药物，可以用于抑制鼻腔和鼻窦的充血和堵塞，广泛地应用于伤风感冒症状中。这两个化合物是非对映异构体，具有显著的生物活性。

它们各有一个对映体(5)和(6)，二者可通过简单的化学反应转变成具有生物活性的化合物，包括苯丙胺一类毒物，所以这四个化合物都属于世界各国控制的化合物族中。

在制备麻黄碱的生产工艺中，最后一步是钾硼氢还原底物中羰基的反应，反应式如下：

*(-)-DBTA即L-(+)-(2R,3R)-双苯甲酰酒石酸

式一、钾硼氢还原酮基的反应

在获取所需的产品，即(1R,2S)-麻黄素(3)之后，所留下的母液中尚有其三个异构化合物(4)、(5)和(6)，其比例并不相同，由于它们的物理性质十分接近，企图逐个分离它们是十分困难的。

而在制备伪麻黄碱的生产工艺中最后一步是转位和水解反应，即：

式二、转位和水解生成(1S,2S)-伪麻黄碱的反应

在获取所需的产品(1S,2S)-伪麻黄碱(4)之后，其母液中也留存了不同比例的三个光学异构体，即化合物(3)、(5)和(6)。同样由于十分接近的物理性质要分离它们也是十分困难的。

鉴于法律上对易制毒品严格的管控要求和生产上经济效益的双重考虑，回收并利用这一族混合物是必须要完成的科研任务。

比较这类化合物的化学和物理回收和转化方式之后，发现将其共有的α-羟基氧化成α-羰基，再将其还原成羟基是最为简洁的方法。

将α-羟基氧化成α-羰基有不少方式。绝大多数采用高价重金属氧化物或对应的盐类作为氧化剂，如KMnO₄、K₂Cr₂O₇、CrO₃等。这类反应中化学试剂成本昂贵，在反应结束的废水中残留了大量的重金属废弃物，对环境造成严重污染。

又由于重金属残渣常混入产品中，要在原料药彻底去除以达到药品的严格质量标准十分费时费力，常常大幅度提升了原料药品生产成本。

另一类氧化剂是过氧化氢及其衍生物，如双氧水、次氯酸钠、高氯酸钾等。此类氧化剂的缺点是本身极不稳定，即使在常温下放置也会减弱其氧化能力。在使用时易放出氧气，反应不易控制，存在相当的危险性，同时碰撞时可能会发生爆炸。

已经公开的文献有如下几条：

1982年Berrang,B.D.等在J.Org,Chem,Vol47,2643-2647(1982)报道了采用三氯化铬吡啶复合物氧化这种化合物的过程，收率83％，但是反应体系的重金属铬不易处理。