[发明专利]一种盐酸米诺环素的合成方法

权利要求书

1.一种盐酸米诺环素的合成方法，其特征在于，所述的方法包括步骤：

(1)在第一有机溶剂中，在钯金属络合物存在下，去甲基金霉素与胺化试剂反应，得到7-胺基-6-去甲基四环素；

(2)在第二有机溶剂中，在第一酸试剂和第一催化剂存在下，7-胺基-6-去甲基四环素发生脱羟基反应，得到7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素；

(3)在第三有机溶剂中，在第二酸试剂和第二催化剂存在下，7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素与烷基化试剂发生烷基化反应，得到盐酸米诺环素。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述的第一有机溶剂选自下组：三乙胺、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、DMA(N,N-二甲基乙酰胺)、NMP(N-甲基吡咯烷酮)，或其组合；

所述步骤(1)中，所述的钯金属络合物选自下组：四(三苯基膦)钯、三(双亚苄基丙酮)二钯、双(三苯基膦)二氯化钯、苄基双(三苯基膦)氯化钯，或其组合；和/或

所述步骤(1)中，所用的胺化试剂选自下组：氨水、氨气、液氨，或其组合。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的反应在氢气的气氛下进行，所述的氢气压力为2～5MPa，较佳地2.5-3.5MPa，更佳地3.0MPa。

4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述的反应得到的反应液经第一分离纯化得到7-胺基-6-去甲基四环素；

所述的第一分离纯化包括步骤：

将反应得到的反应液加入到醇溶剂中，结晶，得到晶体经干燥得到7-胺基-6-去甲基四环素；

所述的醇溶剂选自下组：甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇，或其组合；

所述结晶的温度为-10℃至0℃，更佳地-7℃至-3℃，最佳地-5℃。

5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(2)中，所述的第二有机溶剂选自下组：甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、己醇、庚醇，或其组合；

所述的步骤(2)中，所述第一催化剂包括铑炭催化剂；和/或

所述的步骤(2)中，所述的第一酸试剂选自下组：甲烷磺酸、硫酸、盐酸、对甲苯磺酸，或其组合。

6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的反应在氢气的气氛下进行，所述的氢气压力为2～5MPa，较佳地2-3MPa，更佳地2.5MPa。

7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(2)中，所述的反应得到的反应液经第二分离纯化得到7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素；

所述的第二分离纯化包括步骤：

将反应得到的反应液过滤，滤液加入到水中，调节pH至6.8～7.2，得到上样液，将上样液上柱于HP-20大孔吸附树脂柱，依次用水、甲醇进行洗脱，收集甲醇洗脱液，浓缩，干燥得到产物7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素。

8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(3)中，所述的第三有机溶剂选自下组：甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、己醇、庚醇，或其组合；

所述的步骤(3)中，所用的烷基化试剂包括甲醛、硫酸二甲酯、和碘甲烷中的一种或多种；

所述的步骤(3)中，所述的第二催化剂包括Pd/C催化剂；和/或

所述的步骤(3)中，所述的第二酸试剂选自下组：硫酸、盐酸，或其组合。

9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(3)中，所述的反应在氢气的气氛下进行，所述的氢气压力为0.5-1.5MPa，较佳地0.6-1.0MPa，更佳地0.8MPa。

10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(3)中，所述的反应得到的反应液经第三分离纯化得到盐酸米诺环素；

所述的第三分离纯化包括步骤：

将反应得到的反应液过滤，将滤液减压浓缩至1/3-1/5(较佳地1/4)体积，调节pH至3.8-4.2后，结晶，得到晶体经干燥得到盐酸米诺环素；

所述结晶的温度为0-10℃，更佳地3-8℃，最佳地5℃。