[发明专利]一种盐酸米诺环素的合成方法

说明书

本发明涉及一种盐酸米诺环素的合成方法，包括步骤：(1)在第一有机溶剂中，在钯金属络合物存在下，去甲基金霉素与胺化试剂反应，得到7‑胺基‑6‑去甲基四环素；(2)在第二有机溶剂中，在第一酸试剂和第一催化剂存在下，7‑胺基‑6‑去甲基四环素发生脱羟基反应，得到7‑胺基‑6‑去甲基‑6‑脱氧四环素；(3)在第三有机溶剂中，在第二酸试剂和第二催化剂存在下，7‑胺基‑6‑去甲基‑6‑脱氧四环素与烷基化试剂发生烷基化反应，得到盐酸米诺环素。本发明方法制备的盐酸米诺环素的具有合成工艺简单、高收率、高纯度且易于规模化的优势。

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体地，本发明涉及一种盐酸米诺环素的合成方法。

背景技术

盐酸米诺环素，又称二甲胺四环素或美满环素，是一种广谱抗菌的四环素类抗生素。它能与t-RNA结合，达到抑菌的效果。米诺环素比同类药物具有更广的抗菌谱，具有抑菌活性。抗菌谱与四环素相近，对革兰阳性菌包括耐四环素的金黄色葡萄球菌、链球菌和革兰阴性菌中的淋病奈瑟球菌均有很强的作用；对沙眼衣原体和溶脲支原体亦有较好的抑制作用。

盐酸米诺环素，Minocycline hydrochloride，CAS：13614-98-7，嫩黄色-橙色非晶形的固体，溶解于水，略溶于乙醇，易溶于碱金属的氢氧化物或碳酸盐溶液中。

盐酸米诺环素结构式如下式所示：

虽然现有技术已经报导了盐酸米诺环素的合成方法，但是它们具有一种或多种缺点，如使用昂贵试剂和催化剂，工艺操作繁琐，纯化操作难度大、收率低和纯度低、异构超标等，从而限制的盐酸米诺环素的工业化生产。

因此，本领域亟需开发一种合成工艺简单、高收率、高纯度且易于规模化生产盐酸米诺环素的方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种合成工艺简单、高收率、高纯度且易于规模化生产盐酸米诺环素的方法。

本发明的一个方面提供一种盐酸米诺环素的合成方法，所述的方法包括步骤：

(1)在第一有机溶剂中，在钯金属络合物存在下，去甲基金霉素与胺化试剂反应，得到7-胺基-6-去甲基四环素；

(2)在第二有机溶剂中，在第一酸试剂和第一催化剂存在下，7-胺基-6-去甲基四环素发生脱羟基反应，得到7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素；

(3)在第三有机溶剂中，在第二酸试剂和第二催化剂存在下，7-胺基-6-去甲基-6-脱氧四环素与烷基化试剂发生烷基化反应，得到盐酸米诺环素。

优选地，所述的去甲基金霉素为游离去甲基金霉素或去甲基金霉素盐。

优选地，所述的去甲基金霉素盐为盐酸去甲基金霉素。

优选地，所述步骤(1)中，所述的第一有机溶剂选自下组：三乙胺、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、DMA(N,N-二甲基乙酰胺)、NMP(N-甲基吡咯烷酮)，或其组合。

优选地，所述步骤(1)中，所述的第一有机溶剂包括DMF(N,N-二甲基甲酰胺)。

优选地，所述步骤(1)中，所述的钯金属络合物选自下组：四(三苯基膦)钯、三(双亚苄基丙酮)二钯、双(三苯基膦)二氯化钯、苄基双(三苯基膦)氯化钯，或其组合。

优选地，所述步骤(1)中，所述的钯金属络合物为双(三苯基膦)二氯化钯。

优选地，所述步骤(1)中，所用的胺化试剂选自下组：氨水、氨气、液氨，或其组合。

优选地，所述步骤(1)中，所用的胺化试剂包括氨水。