[发明专利]一种包封维生素的纳米脂质体制剂及其制备方法

说明书

本发明涉及医药技术领域，具体公开了一种包封维生素的纳米脂质体制剂及其制备方法，制剂包括以下组分：维生素D、维生素K、磷脂、胆固醇、抗氧化剂、稳定剂和分散剂；磷脂、胆固醇和维生素K的重量比为1:(0‑0.2):(10^‑4‑10^‑3)，维生素D与维生素K的重量比为1:(2‑50)，抗氧化剂与磷脂的重量比为(1‑10):100，磷脂与稳定剂的重量比1:(1‑3)，分散剂是磷脂总量的10％‑20％。本发明制备的纳米脂质体制剂体外贮存稳定性、体内服用过程的稳定性均较佳，且纳米脂质体制剂中的粒径均匀分散性也较佳。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其是涉及一种包封维生素的纳米脂质体制剂及其制备方法。

背景技术

维生素D是指一类脂溶性开环甾类化合物，维生素D缺乏与骨关节炎的发生、发展相关，临床试验显示骨关节炎患者补充维生素D可减少膝关节疼痛、增加膝关节功能、保护关节结构。维生素D可能通过多种机制发挥对骨关节炎的保护作用：维生素D可延缓软骨细胞衰老，刺激成熟软骨细胞分泌蛋白多糖(软骨组成成分)并可减少基质金属蛋白酶(一种降解软骨的酶类)的活性；维生素D可通过抑制炎症因子生成及调节T、B细胞稳态等方式发挥抗炎作用(骨关节炎是一种低度炎症疾病)。

维生素K是一种脂溶性维生素，天然的维生素K有两种，包括维生素K1(叶绿醌)和维生素K2(甲萘醌)。资料显示老年人群维生素K缺乏的风险最高(骨关节炎主要发生于中老年人群)，维生素K缺乏与骨关节炎的发生、发展相关。临床试验显示补充维生素K可保护维生素K缺乏的老年人群关节结构。作用机制方面，维生素K是γ谷氨酰羧化酶(可催化维生素K依赖蛋白的谷氨酸残基形成γ羟基谷氨酸)的辅因子，维生素K依赖蛋白羧化后方具有功能，而基质γ羟基谷氨酸蛋白(matrix Gla protein,MGP)、生长阻滞特异蛋白6(growtharrest-specific protein 6,Gas6)、γ羟基谷氨酸富集蛋白(Gla-rich protein,GRP)、骨膜蛋白及骨钙蛋白等维生素K依赖蛋白参与了软骨和骨的矿化调节，其中MGP可抑制异位的矿化，羧化的MGP(有功能的MGP)在关节炎软骨中表达下调，MGP缺乏的小鼠出现一系列类似骨关节炎的软骨细胞异常表现，提示维生素K缺乏可能通过减少有功能的MGP等维生素K依赖蛋白在骨关节炎中发挥作用；维生素K具有抗炎作用，动物实验显示维生素K可抑制促炎因子的产生，临床研究显示高水平的维生素K摄入及血清维生素K水平与较低的系统炎症相关，提示补充维生素K可能通过抗炎作用发挥对骨关节炎的保护作用。

有研究显示，维生素D3协同维生素K2对治疗骨关节炎有确切的疗效，但是由于维生素D3、维生素K2是脂溶性的，不溶于水，小肠透过性差，普通片剂口服吸收较差，生物利用度低，限制了其临床疗效。而脂质体是目前最成熟的靶向给药体系，能有效提高药物稳定性、降低毒性、减轻变态反应及免疫反应、改变药物体内分布、延缓释放、降低体内消除速度。脂质体(liposome)是一种人工膜，在水中磷脂分子亲水头部插入水中，脂质体疏水尾部伸向空气，搅动后形成双层脂分子的球形脂质体，直径25～1000nm不等。脂质体用于制备药物中，利用脂质体可以和细胞膜融合的特点，将药物送入细胞内部。

但是脂质体由流动的动态磷脂膜构成，磷脂不断自由地跨膜交换位置，从而引起脂质体粒子自发地聚集、沉降，磷脂膜不稳定、粒径和zeta电位的变化会造成脂质体物理形态结构的不稳定。由于脂质体在体内外的弱稳定性，产生了一系列问题。体外问题包括：制备工艺不成熟，包封率低，基本理化性质变化，粒子易聚集、融合；磷脂膜不稳定，加剧药物泄露；运输储存成本高；制剂保质期短。体内问题包括:在血液、消化液中易被消除，影响治疗效果；热不稳定等使药物有突释风险；氧化产物或药物泄露；体内毒性增加。这大大限制了其作为药物载体的应用。因此运用有效、可靠的研究技术和方法，对脂质体制剂学稳定性进行评价十分重要。