[发明专利]一锅法制备达格列净中间体的方法

说明书

本发明公开了一锅法制备达格列净中间体的方法，包括如下步骤：步将5‑溴‑2‑氯苯甲酸与苯乙醚在氧化剂和催化剂的存在时，反应一段时间后，纯化得到达格列净中间体（5‑溴‑2‑氯苯基）（4‑乙氧基苯基）甲酮。本发明提供的方法收率高，简略了传统合成方法的工艺步骤，使得工艺更加简洁，同时降低反应成本和杂质含量，提高纯度和收率，更加符合利益最大化的工业化标准。

技术领域

本发明属于化学合成领域，具体涉及一种一锅法制备达格列净中间体的方法。

背景技术

达格列净(dapagliflozin)是是由美国的百时美施贵宝和阿斯利康公司一起研制开发的一种商品名为Farxiga的可逆的、高选择性的降糖药物，可作为糖尿病药物治疗中的重要选择，适用于有2型糖尿病成人中作为辅助饮食和运动改善血糖控制。可以显著降低2型糖尿病患者的HbA1c和空腹血糖，不良反应发生率与安慰剂相似，低血糖风险低，可减轻体重，其化学结构如下所示：

现有技术中，达格列净的合成主要采用重要中间体即(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮为初始原料，经还原，偶联，还原及脱保护得到，主要合成路线如下所示：

(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮的常规合成方案，如下所示：

以5-溴-2-氯苯甲酸为起始原料，经酰氯化、傅克酰基化得到化合物(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮，酰氯化合物5-溴-2-氯苯甲酰氯的制备往往需要加入过量的草酰氯或者其他氯化亚砜、三氯化磷等氯化反应得到，继而在过量的Lewis酸条件下，进行傅克反应，得到化合物(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮。

虽然上述现有技术公开了一些合成(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮的方法，能够满足当前一定的需求，但是仍存在一些不足，尤其是污染和环境问题亟需解决：比如反应过程中由于酰氯化试剂及三氯化铝代表的Lewis酸等使用量是大大过量，后处理繁杂，易产生大量的酸气和污水，不仅如此，还存在操作不安全，存在安全隐患以及易产生(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮等杂质导致纯度低等问题。

因此，对(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮的绿色制备工艺开发问题仍是当前亟需解决的，这也是该技术领域内的研究热点和重点解决问题之一。

发明内容

发明目的：为了解决现有技术中存在的上述问题，本发明提供了一锅法制备达格列净中间体的方法，该方法能够解决该反应过程中步骤繁杂、环境污染等问题，并能够提高反应效率和产品纯度，适于工业化生产。

为实现上述目的，本发明提出了一锅法制备达格列净中间体(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮的方法，反应路径如下：

具体地，将5-溴-2-氯苯甲酸、红磷、溴化钠、无水碳酸钠粉末、α-Fe₂O₃、分子筛和氧化剂在反应溶剂中搅拌均匀后，逐滴加入苯乙醚，优选地，在实验室规模以0.15-0.2ml/min的速度滴加苯乙醚，更优选地，以0.184ml/min的速度滴加苯乙醚，在恒温条件下反应一段时间后，通过淬灭、分层、浓缩干燥，重结晶后得到化合物Ⅲ，即(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮。

其中，所述氧化剂为叔丁基过氧化氢、过硫酸钾、过氧化氢中的任意一种或者几种的混合物。

所述氧化剂与5-溴-2-氯苯甲酸的摩尔比为(1-2)：1，优选为2:1。

所述反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、1,4二氧六环、N,N-二甲基已酰胺、四氢呋喃和二氯乙烷中的任意一种，优选地为优选为1,4二氧六环。