[发明专利]一种萘基脲类化合物、其制备方法及应用

说明书

本发明提供了一种萘基脲类化合物、其制备方法及应用，其含有的具有生物活性萘脲母核基团进一步化学修饰产生诸多生物活性更高化合物，拓展了此类化合物在生物医药上的广泛应用以及药物制剂开发前景。该类化合物在低剂量（亚微摩尔）即可显著抑制肝癌、乳腺癌、肺癌、耐药的肺癌和白血病等细胞的增殖，诱导细胞周期G2/M期阻滞，并促进细胞凋亡，表明该类化合物具有开发为抗肿瘤药物的前景。

技术领域

本发明属于肿瘤靶向治疗领域，具体涉及一种萘基脲类化合物、其制备方法及应用。

背景技术

根据2020年国际癌症研究机构发布的报告，全球癌症负担持续增长，2020年有18094 716例新发和9 894 402例死亡癌症患者。其中乳腺癌患者的新增发病率最高，肺癌导致的死亡病例最多，此外，结直肠癌、胃癌和肝癌的发病和死亡率也很高。传统的化疗药物紫杉醇、顺铂和阿霉素等，在早期可以有效抑制肿瘤生长，但是治疗一段时间后往往会发生耐药，失去治疗效果。而曲妥珠单抗、吉非替尼、索拉替尼等靶向抗癌药物的治疗反应率和疗效均有待提高。因此迫切需要开发新的抗癌药物。

细胞周期由一系列相对独立的阶段构成，包括依次进行的G1,S,G2和M四期。细胞周期过程组织严密，每一期的开始都必须依赖前一期的完成。这一有序的进程受到周期检测点的精确调控，后者能使细胞周期在多种应激如氧自由基、紫外线辐射、化学药物和重金属等损伤的情况下暂时停滞或延迟，为细胞赢得修复损伤的机会。细胞周期过程中有两个重要的检测点，即G1/S期和G2/M期检测点，它们负责调控DNA复制，蛋白质的合成和细胞分裂等重大事件，对于维持基因组结构和功能的完整性至关重要。

许多肿瘤的治疗方案包括放疗和一些化疗药物通过破坏基因结构，增强基因组的不稳定性，引发细胞死亡而达到杀伤肿瘤细胞的目的。然而，这些损伤也会导致细胞周期阻滞，修复损伤，而引发肿瘤对治疗的抵抗。由于基因或蛋白的突变在恶性肿瘤中经常出现，细胞周期检测点的缺失具有一定的普遍性。缺乏G1/S期检测点的肿瘤细胞主要依靠G2/M期检测点来修复损伤的。因此，选择性的抑制周期检测点的表达，能增强肿瘤对损伤的敏感性，已成为一种重要的抑瘤策略。

为了抑制恶性肿瘤细胞的增殖和发展，我们近期合成了一类具有全新结构式的萘基脲类化合物。通过一些生物学技术分析，发现该类化合物能够显著抑制肝癌、乳腺癌、肺癌和白血病细胞株的细胞增殖，诱导细胞发生G2/M期阻滞和细胞凋亡。因此，对此类化合物进一步开发，将在肿瘤治疗的应用方面具有重要的意义。

本发明旨在揭示一类新型萘基脲类化合物及其衍生物的抗肿瘤作用及其潜在作用靶点和抑瘤机制。

发明内容

本发明的目的是提供一种萘基脲类化合物、其制备方法及应用。

一种萘基脲类化合物，结构式如通式I所示：

其中，R选自氢、C1～C5直链烷基、末端被卤素取代的C1～C5直链烷基、5～8元环烷基、

R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉各自独立地选自H、F、Cl、Br、-CN、-CH₃、-CF₃、-OCH₃、-OCF₃，R₅还为苯基，M为H或-CH₃，

n代表CH₂取代基的个数，n为1、2、3、4...10；

A为其中p代表CH₂取代基的个数，p为1、2、3；

X为O或S。