[发明专利]一种头孢孟多酯钠中间体7-TMCA的制备方法

说明书

本发明涉及一种头孢孟多酯钠中间体7‑TMCA的制备方法，属于头孢菌素类中间体的制备技术领域，以催化剂为底料，同时向底料中流加7‑氨基头孢烷酸和1‑甲基‑5巯基四氮唑的悬浊液，控温反应，反应结束后向反应体系中滴加碱性试剂调节体系pH进行析晶反应，碱性试剂滴加结束后养晶，过滤结晶液得到7‑TMCA固体，最后将得到的7‑TMCA固体洗涤、真空干燥得到7‑TMCA产品。本发明可在低温下迅速反应，降低了生产工时和辅料的用量，有效避免了因缩合反应7‑ACA残留高而增加后续处理步骤甚至影响产品质量，且操作过程安全性高；本发明使用10%碳酸氢钠溶液，结晶颗粒湿比容小，经过过滤、洗涤后易干燥，产品稳定性好。

技术领域

本发明涉及一种头孢孟多酯钠中间体7-TMCA的制备方法，属于头孢菌素类中间体的制备技术领域。

背景技术

7-TMCA的化学名称为7-氨基-3[1-甲基-5巯基四氮唑]-8-氧代-5-硫杂-1- 氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，分子式为C₁₀H₁₂N₆O₃S₂，分子量为328.37。其化学结构式如下式表示：

现有头孢孟多酯钠中间体7-TMCA的制备方法中，通常以乙腈为溶剂，三氟化硼乙腈络合物作为催化剂，乙腈具有一定的毒性，使用中安全性和方便性稍差，且有污染。使用乙腈作为溶剂所得到的产品晶型不是很好，结晶颗粒细小，产品比容大，后期的过滤干燥时间均较长，导致生产成本高，且头孢类产品的热稳定性较差，干燥时间长导致产品杂质水平升高；另外，结晶颗粒细小导致产品黏连结块，干燥过程后还需要对产品进行粉碎，又增加了生产成本。

为了克服上述缺点，增加后续原料药产品及制剂产品的质量和稳定性，需要开发更适合于工业化生产的头孢孟多酯钠中间体7-TMCA制备方法。

发明内容

本发明需要解决的技术问题是提供一种头孢孟多酯钠中间体7-TMCA的制备方法，制备纯度高、比容小的7-TMCA，以满足后续原料药产品及制剂产品的质量和稳定性需求。

为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是：

一种头孢孟多酯钠中间体7-TMCA的制备方法，以催化剂为底料，同时向底料中流加7-氨基头孢烷酸和1-甲基-5巯基四氮唑的悬浊液，控温反应，反应结束后向反应体系中滴加碱性试剂调节体系pH进行析晶反应，碱性试剂滴加结束后养晶，过滤结晶液得到7-TMCA固体，最后将得到的7-TMCA固体洗涤、真空干燥得到7-TMCA产品。

本发明技术方案的进一步改进在于：包括以下步骤：

A、向反应罐中加入溶解剂，开启搅拌，控制温度，加入催化剂；

B、分别配制7-氨基头孢烷酸和1-甲基-5巯基四氮唑的悬浊液，并将7-氨基头孢烷酸悬浊液和1-甲基-5巯基四氮唑悬浊液在10～30min内同时匀速流加到反应罐内，控制反应体系温度；

C、流加完毕升温至30℃，继续反应1～2h；

D、反应完毕后在60～120min内滴加碱性试剂调节体系pH进行析晶反应，控制反应温度，碱性试剂滴加结束后继续养晶10min；

E、养晶结束后抽滤结晶液得到7-TMCA滤饼，所述滤饼用水洗两次，再用丙酮洗两次得到7-TMCA湿品；

F、将步骤E得到的7-TMCA湿品在40℃真空条件下干燥2～3h得到7-TMCA 产品。

本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤A中的溶解剂为乙酸乙酯；控制温度0～5℃；催化剂为三氟化硼乙酸乙酯；催化剂与溶解剂的质量体积比为1:10～15。