[发明专利]一种盐酸洛贝林的合成方法

权利要求书

1.一种盐酸洛贝林的合成方法，其特征在于其合成过程包括如下步骤：

（1）、乙酰乙酸乙酯和苯甲酰氯在NaOH、NH₄Cl和NH₃H₂O存在下进行酰化反应，得到苯甲酰乙酸乙酯，其酰化反应过程方程式如下所示：

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（2）、苯甲酰乙酸乙酯与氢氧化钾在水存在下进行水解反应，得到苯甲酰乙酸，其水解反应过程方程式如下所示：

；

（3）、苯甲酰乙酸、戊二醛和甲胺盐酸盐在pH为4的柠檬酸缓冲溶液中进行缩合反应，得到盐酸洛贝林双酮其合成过程的反应方程式如下所示：

；

（4）、盐酸洛贝林双酮在由硼氢化钾、活性炭、氢氧化钠和甲醇组成的混合溶液中，进行还原反应，所得的反应液经硫酸淬灭还原剂后依次经过滤、萃取，浓缩，冷却结晶得到洛贝林消旋体，然后加入L-DBTA依次经拆分、游离、盐酸化得到盐酸洛贝林，其合成过程的反应方程式如下所示：

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2.如权利要求1所述的一种盐酸洛贝林的合成方法，其特征在于步骤（1）中所述酰化反应，反应过程控制温度为35~45℃进行酰化反应1~2h；

反应过程所用的乙酰乙酸乙酯、苯甲酰氯、NaOH、NH₄Cl的量，按摩尔比计算，乙酰乙酸乙酯：苯甲酰氯：NaOH：NH₄Cl为1：1.17：2.15：1.2，所用NH₃H₂O的量为按NH₃H₂O：乙酰乙酸乙酯为0.5~1ml：1g。

3.如权利要求1所述的一种盐酸洛贝林的合成方法，其特征在于步骤（2）中所述水解反应，反应过程先控制温度0~5℃进行水解反应3~6h，然后再升温至25-30℃进行水解反应8~14h；

反应过程所用的苯甲酰乙酸乙酯、氢氧化钾和H₂O的用量，按摩尔比计算，苯甲酰乙酸乙酯：氢氧化钾：H₂O的为1：1.05：50~55。

4.如权利要求1所述的一种盐酸洛贝林的合成方法，其特征在于步骤（3）中所述缩合反应，反应过程控制温度为22~28℃、转速为250~300r/min、pH为4进行缩合反应36~48h；

反应过程所用的戊二醛、甲胺盐酸盐和苯甲酰乙酸、柠檬酸缓冲溶液的用量，按摩尔比计算，戊二醛：甲胺盐酸盐：苯甲酰乙酸：柠檬酸缓冲溶液为1：1.31：2.67：0.55~0.65。

5.如权利要求4所述的一种盐酸洛贝林的合成方法，其特征在于步骤（3）中所述的柠檬酸缓冲溶液，由一水柠檬酸、二水合柠檬酸三钠和水配制而成的pH为4的柠檬酸缓冲溶液，其中一水柠檬酸：二水合柠檬酸三钠：水的摩尔比为1：0.5：848000。

6.如权利要求1所述的一种盐酸洛贝林的合成方法，其特征在于步骤（4）的还原反应，反应过程中控制温度在-15~-10℃进行还原反应0.5~1h；

反应过程所用的盐酸洛贝林双酮、硼氢化钾、活性炭、氢氧化钠、硫酸和甲醇的用量，按盐酸洛贝林双酮：硼氢化钾：活性炭：氢氧化钠：硫酸：甲醇为1：0.248：5.58：0.47：0.651：80~120。

7.如权利要求1所述的一种盐酸洛贝林的合成方法，其特征在于步骤（4）的还原反应过程中得到的反应液经硫酸淬灭还原剂后依次经过滤、萃取，浓缩，冷却结晶得到洛贝林消旋体的过程中，经萃取浓缩后得到的浓缩液在冷却结晶过程中的回收料重复盐酸洛贝林双酮到洛贝林消旋体的过程1~3次，直至回收得到的盐酸洛贝林双酮的质量为步骤（4）所用原料盐酸洛贝林双酮质量的5~9％时，停止洛贝林消旋体的制备。

8.如权利要求1所述的一种盐酸洛贝林的合成方法，其特征在于步骤（4）中所得的洛贝林消旋体依次经L-DBTA拆分、游离、盐酸化得到盐酸洛贝林的过程中，拆分所用的L-DBTA和盐酸化所用的盐酸乙醇溶液的用量，按含水率为30％的洛贝林消旋体：L-DBTA：质量百分比浓度为40％的盐酸乙醇溶液的质量比为1：0.355：1。