[发明专利]一种盐酸洛贝林的合成方法

说明书

本申请涉及药物合成技术领域，具体公开一种盐酸洛贝林的合成方法，即以乙酰乙酸乙酯和苯甲酰氯为原料在NaOH、NH₄Cl等存在下进行酰化反应，得到的苯甲酰乙酸乙酯在氢氧化钾存在下在水中进行水解反应得到苯甲酰乙酸，然后与戊二醛和甲胺盐酸盐在柠檬酸缓冲溶液中进行缩合反应，缩合反应得到的盐酸洛贝林双酮在由硼氢化钾、活性炭、氢氧化钠和甲醇组成的混合溶液中，进行还原反应，所得的反应液经硫酸淬灭还原剂后依次经过滤、萃取，浓缩，冷却结晶得到洛贝林消旋体，然后加入L‑DBTA依次经拆分、游离、盐酸化得到盐酸洛贝林。该合成方法具有合成步骤少，合成条件简单、操作方便等特点，同时所用的原料具有来源广，价格便宜等特点。

技术领域

本申请涉及药物合成技术领域，更具体地说，它涉及一种盐酸洛贝林的合成方法。

背景技术

盐酸洛贝林是呼吸兴奋剂，可刺激颈动脉窦和主动脉体化学感受器，对呼吸中枢无直接兴奋作用，对植物神经节先兴奋而后阻断，可用于呼吸衰竭病人，应遵医嘱治疗使用，剂量较大时可引起心动过速、传导阻滞、呼吸抑制甚至惊厥，恶心、呕吐、腹泻、头痛、眩晕和震颤，还可引起出汗、血压下降、体温下降、强直性阵挛性惊厥及昏迷。

目前相关文献报道中，洛贝林的合成方法，即以3,4-二氢-2H-吡喃为原料，依次经开环反应、氧化反应、脱水反应、加成反应、还原反应、保护反应、取代反应、水解反应、偶合反应和水解关环反应等10个反应步骤得到洛贝林，其存在合成过程繁琐等问题。

相关文献报道的，盐酸洛贝林的制备方法，是在无水乙醇和甲基叔丁基醚体系，直接加入左旋洛贝林，然后加入质量百分比浓度10-25％为盐酸-乙醇溶液，加热至回流状态下反应0.5-2h，然后经低温析晶、过滤、洗涤和干燥，最终得到盐酸洛贝林产品，而所用左旋洛贝林原料价格昂贵。

发明内容

为了解决上述的洛贝林合成过程繁琐，而直接采用左旋洛贝林生产盐酸洛贝林时，左旋洛贝林作为原料存在价格昂贵等技术问题，本申请提供一种盐酸洛贝林的合成方法。

本申请的一种盐酸洛贝林的合成方法，采用如下技术方案

首先，苯甲酰乙酸乙酯的合成，以乙酰乙酸乙酯和苯甲酰氯为原料，在NaOH、NH₄Cl和NH₃H₂O存在的条件下进行酰化反应，得到苯甲酰乙酸乙酯，其酰化反应过程方程式如下所示：

然后，苯甲酰乙酸乙酯与氢氧化钾在水存在的条件下进行水解反应，得到苯甲酰乙酸,其水解反应过程方程式如下所示：

然后，苯甲酰乙酸、戊二醛和甲胺盐酸盐在pH为4的柠檬酸缓冲溶液中进行缩合反应，得到盐酸洛贝林双酮,其缩合反应过程方程式如下所示：

最后，盐酸洛贝林双酮在硼氢化钾、活性炭、氢氧化钠和甲醇溶剂中进行还原反应，所得的反应液加入硫酸淬灭还原剂终止还原反应，所得的反应液依次经过滤除去活性炭、萃取，浓缩，冷却结晶得到洛贝林消旋体，然后所得的洛贝林消旋体依次经L-(-)二苯甲酰酒石酸(所述的L-(-)二苯甲酰酒石酸以下简称L-DBTA)拆分、游离、盐酸化得到盐酸洛贝林，其还原反应过程方程式如下所示：

通过采用上述的技术方案，制备过程采用以乙酰乙酸乙酯和苯甲酰氯、戊二醛、甲胺盐酸盐等为原料，依次经酰化反应、水解反应、缩合反应和还原反应后，得到的反应液经萃取、浓缩、结晶、L-DBTA拆分、游离后盐酸化成盐，即得盐酸洛贝林，因此该合成方法具有步骤少，合成条件简单、操作方便等特点，同时所用的原料乙酰乙酸乙酯和苯甲酰氯、戊二醛、甲胺盐酸盐等具有来源广，价格便宜等特点。