[发明专利]一种CO2

说明书

本发明涉及CO₂响应性微纳米给药系统的制备方法及其应用，可有效解决肺部沉积能力，减少药物的全身分布降低全身毒副作用，在肺部进行响应性缓慢释放，提高药物利用和疗效的问题，方法是，制备聚乳酸聚赖氨酸聚合物，将聚乳酸‑聚赖氨酸聚合物用二甲基亚砜溶解，再加入N,N二甲基乙酰胺二甲缩醛，氮气保护反应，透析，冻干，与布地奈德溶于二甲基亚砜，加超纯水，透析，冻干，得PLA‑mPLL/BUD纳米粒；制备酵母微囊，将PLA‑mPLL/BUD纳米粒溶于超纯水中，加入酵母微囊，涡旋混匀，室温孵育，离心，冷冻干燥得CO₂响应性微纳米递药系统YGM/PLA‑mPLL/BUD。本发明制备方法简单，原料丰富，易生产制备，是治疗哮喘、肺纤维化、慢性肺阻塞肺病、肺炎、肺损伤药物上的一大创新。

技术领域

本发明涉及医药，特别是利用脒基修饰的聚乳酸聚赖氨酸纳米粒与酵母微囊联制备的一种CO₂响应性微纳米给药系统的制备方法及其应用。

背景技术

哮喘是一种复杂的慢性呼吸系统疾病，通常伴随嗜酸性粒细胞、肥大细胞和T细胞浸润等病理性（Nature Immunology，2015，16：45）。有数据显示，近年来哮喘等发病率和死亡率均以20%-50%／每十年的速度增长（中华医学杂志，2018，98：1453）。糖皮质激素是目前哮喘临床治疗的首选药物，可以有效对抗变态炎症，降低气道高反应性，改善肺部功能，但是治疗效果并不十分理想，且长期吸入会引发一些全身副作用（Seminars in Immunology，2019，46：101294）。因此，如何将选择性的将药物靶向于肺泡部位，并将抗炎药物在此集中释放，长时间保持肺中有效药物浓度，是亟需解决的技术关键。研究发现，哮喘炎症常伴随引起气道反应性增高、气道痉挛，使肺泡气体呼出受阻，引起CO₂潴留，空气动力学直径1-5μm的颗粒物可有效地沉积到肺深部（Journal of Controlled Release，2019，314：48）。受以上机制的启发，开发一种以局部高CO₂作为通用机制，可靶向细支气管或肺泡的肺部区域抑制哮喘炎症的微纳米递药系统成为可能。

两亲共聚物是用于药物控释系统纳米载体之一（化工学报，2014，65：2357）。将聚合物作为药物载体，可增加脂溶性药物的溶解度。研究证明，羧基和氨基表面功能化修饰的纳米颗粒增强了肺泡表面活性剂的结合和细胞摄取，其中氨基修饰的纳米颗粒表现出最高的吸收效率（ACS Nano，2014，8：11778）。脒基修饰的聚合物可以通过脒基团的质子化/去质子化过程实现对CO₂的响应（Angewandte Chemie-international Edition，2011，50：4923）。通过溶剂交换法制备得到“外亲水，内疏水”结构的纳米粒，其内部的疏水空腔能够包载疏水的药物分子。酵母微囊是由酿酒酵母经过酸碱法制备而得到的具有免疫活性的多糖，其具有适合肺吸入的粒径，其内部空腔能够通过静电作用包载纳米粒（Expert Opinionon Drug Delivery，2019，16：27），制备的纳米递药系统具有肺泡靶向能力和CO₂响应特性。该系统靶向到达肺泡部位后，在哮喘局部的CO₂作用下，使纳米粒包载的药物释放从而达到良好的抑炎效果。这种利用生理特点制备的药物微纳米递送系统是一种更安全有效地抑炎，但至今未见有公开报导。

发明内容

针对于上述情况，为解决现有技术之缺陷，本发明提供一种CO₂响应性微纳米给药系统的制备方法及其应用，可有效解决肺部沉积能力，减少药物的全身分布降低全身毒副作用，在肺部进行响应性缓慢释放，提高药物利用和疗效的问题。