[发明专利]一种以豆甾醇为原料制备维生素D3

权利要求书

1.一种维生素D₃的制备方法，其特征在于依次包括以下9个步骤：(1)豆甾醇醋酸酯(IX)的制备，(2)侧链氧化物(VIII)的制备，(3)侧链异戊烷化还原物(VII)的制备，(4)氢化制备胆固醇醋酸酯(Ⅵ)，(5)氧化制备7-酮基-胆固醇醋酸酯(Ⅴ)，(6)腙化合成7-对甲苯磺酰腙-胆固醇醋酸酯(Ⅳ)，(7)脱腙制备7-去氢胆固醇醋酸酯(Ⅲ)，(8)水解制备7-去氢胆固醇(Ⅱ)，(9)光照合成维生素D₃(Ⅰ)；路线如下：

所述步骤(1)包括：将豆甾醇(X)溶解于10～20倍重量的反应溶剂中，加入与豆甾醇等摩尔量的缚酸剂和豆甾醇1％-5％倍重量的催化剂；在溶剂回流温度下，分批添加豆甾醇1～2倍摩尔量的酯化试剂，继续回流至原料反应完全，过滤除去缚酸剂，回收溶剂至干，使用结晶溶剂进行重结晶得到针状结晶化合物IX；所述反应溶剂为正己烷，所述缚酸剂为碳酸钾，所述催化剂为吡啶，所述酯化试剂为醋酐，所述结晶溶剂为乙醇；

所述步骤(2)包括：将化合物IX溶于40～60倍重量的反应溶剂中，冷槽冷至-70℃～-30℃，通入氧气和臭氧混合气体反应，TLC监控至原料反应结束，通入氮气，将反应体系升温至零度，取化合物IX 1～2倍摩尔量的硫脲，溶于化合物IX 5～15倍重量的混合溶剂中，加入至反应体系并升至室温，搅拌反应10～20小时；滤掉白色沉淀，沉淀再用适量混合溶剂洗涤，洗液并入滤液，滤液经减压浓缩并结晶得到化合物VIII；可选地，反应前向所述反应体系中加入化合物IX 0.5倍重量的200～300目硅胶，反应结束后同白色沉淀一起过滤除去；所述反应溶剂为乙醇，所述混合溶剂为重量百分含量为80％～95％的乙醇-水溶液；

所述步骤(3)包括：将三苯基膦溶于10-20倍重量的无水溶剂中，将等摩尔量的1-溴代异戊烷用等体积的无水溶剂溶解；在氮气保护下，低温边搅拌边滴加入三苯基膦溶液中；升温搅拌至回流反应；反应完全后，降至室温，加入1～2倍摩尔量的强碱，持续搅拌；将化合物VIII溶于等重量无水溶剂中，滴加进入以上反应体系；再次回流反应，TLC监控至原料反应结束；冰水浴冷却后滴加酸水，调节pH值为中性；分液，有机层浓缩至干，结晶得到化合物VII；所述无水溶剂为甲苯，所述强碱为叔丁醇钠，所述酸水为10％的磷酸水溶液；

所述步骤(4)包括：将化合物VII溶于40～60倍甲醇中，往溶液中加入化合物VII重量的5％的1％钯碳，加入化合物VII 3～5倍重量的甲酸铵和催化量的甲酸；氮气置换后，回流反应至反应完全；过滤除去钯碳，有机层浓缩结晶得到化合物Ⅵ(胆固醇醋酸酯)；

所述步骤(5)包括：将1重量份胆固醇醋酸酯(Ⅵ)溶于7-13重量份二氯乙烷或丙酮或乙腈中，加入0.5～1％重量份的催化剂，所述催化剂选自铜粉、氯化铜、三氧化铬；再加入当量数为胆固醇醋酸酯(Ⅵ)2-4倍的相转移试剂四丁基溴化铵；45～50℃下，边搅拌边加入1-2重量份叔丁基过氧化氢，恒温反应8小时；反应结束后减压浓缩，残余物加入冰水中，用正己烷萃取，有机相进一步用饱和氯化钠水溶液洗涤、无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得7-酮基-胆固醇醋酸酯(Ⅴ)；

所述步骤(6)包括：将1重量份7-酮基-胆固醇醋酸酯(Ⅴ)溶于7-10重量份甲醇中，加入当量数为7-酮基-胆固醇醋酸酯(Ⅴ)当量数1.2倍的对甲苯磺酰肼、0.01-0.025重量份的浓盐酸，回流反应3小时至反应完全，过滤，滤饼用甲醇洗涤，干燥得7-对甲苯磺酰腙-胆固醇醋酸酯(Ⅳ)；

所述步骤(7)包括：将1重量份7-对甲苯磺酰腙-胆固醇醋酸酯(Ⅳ)溶于8-10重量份的用无水氯化钙干燥的甲苯中，加入0.06-0.08重量份氢化锂，120℃回流反应8小时至反应完全，过滤，滤液浓缩后用石油醚溶解，溶解液经硅胶柱过滤，滤液经浓缩后得固体，再经甲醇或乙醇或丁醇中重结晶得7-去氢胆固醇醋酸酯(Ⅲ)；

所述步骤(8)包括：将1重量份7-去氢胆固醇醋酸酯(Ⅲ)溶于3-5重量份甲醇中，加入与7-去氢胆固醇醋酸酯(Ⅲ)相同当量数的氢氧化钾或氢氧化钠，50℃下反应；反应结束后用乙酸调pH至中性，析出固体，过滤得7-去氢胆固醇(Ⅱ)固体；

所述步骤(9)包括：将1重量份7-去氢胆固醇(Ⅱ)溶解于110-130重量份体积比10:1的环己烷-甲醇混合溶液中，溶解温度维持在30～35℃；用泵将反应原液泵入20kw高压汞灯光化反应设备中进行光化反应，流速15～20L/min；收集反应液，2-8℃、氮气保护下减压低温浓缩至原始体积的1/60-1/15，2-8℃下放置24小时，析出7-去氢胆固醇原料，过滤，滤出的7-去氢胆固醇原料可重复进行光化反应，滤液经减压浓缩即得维生素D₃产品。