[发明专利]一种以豆甾醇为原料制备维生素D3

说明书

本发明提供一种以豆甾醇为原料制备维生素D₃的工业化新方法，豆甾醇依次经羟基乙酰化、侧链氧化、侧链接异戊烷还原、氢化制得胆固醇醋酸酯，然后再依次经氧化、腙化、脱腙、水解、光照等步骤即制得维生素D₃。本发明开发了一种由豆甾醇制备维生素D₃的新方法，反应条件温和、收率高，适于工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种以豆甾醇为原料制备维生素D₃的工业化新方法，属于化学药物制备领域。

背景技术

维生素D₃(vitamin D₃)又名胆钙化醇，是一种具有抗佝偻活性的药物，其被广泛认为是一种重要的调节钙、磷代谢的物质。人体缺乏维生素D₃时，会导致钙磷吸收不足，影响骨骼正常发育，使骨质变软，最终导致软骨病的形成，由此可见适量的维生素D₃补充对人体健康至关重要。

维生素D₃本身并不具有活性，它需经过人体代谢成其活性形式才能发挥作用。现己知的活性维生素D₃衍生物主要有以下3种：1α-羟基维生素D₃(1α-hydroxyvitamin D₃)，25-羟基维生素 D₃(25-hydroxyvitamin D₃)以及1a,25-二羟基维生素D₃(1α,25-dihydroxyvitamin D₃)。其中，1α,25- 二羟基维生素D₃被认为是活性最高的维生素D₃衍生物。正常的人体可以将普通维生素D₃转化成活性D₃，但一些内脏功能受损的人群则需额外摄入活性维生素D₃才能保障人体钙磷的正常代谢。

近些年来，关于维生素D₃的研究受到了广泛关注。科研人员发现维生素D₃及其衍生物除了已知的促进钙磷吸收、维持血钙和血磷的平衡作用外，还具有增加胰岛素分泌、诱导细胞分化、免疫以及治疗和预防癌症、肥胖、高血压等药理活性。这些新的研究发现必将继续推动科研人员对维生素D₃及其衍生物的药理活性和合成方法进行进一步深入研究。

维生素D₃的结构复杂，目前，工业上合成维生素D₃的方法，是通过酰化、上溴、脱溴、水解、光照加热得到的，但是由于使用的试剂毒性较大，成本增高，不易控制，存在很多问题需要研究解决。有些方法虽然收率有所提高，但存在纯化步骤多、操作复杂、成本高、不利于工业生产等问题。因此工业上急需一种操作简便、产率高、成本低的维生素D₃生产方法。

胆固醇是维生素D₃生产的最关键原料，但胆固醇的来源方法较少，生物法报导中得到的胆固醇的产率太低，且发酵条件太难控制，并不能实现工业化生产；从动物组织中提取胆固醇，成本高昂，不环保，不适合可持续发展，因此非常有必要寻求新的生产维生素D₃的方法。

发明内容

针对现有技术中存在的问题，本发明提供了一种以豆甾醇为原料，生产维生素D₃的工业化新方法。

本发明的技术方案是：

提供一种维生素D₃的制备方法，依次包括以下9个步骤：(1)豆甾醇醋酸酯(IX)的制备，(2)侧链氧化物(VIII)的制备，(3)侧链异戊烷化还原物(VII)的制备，(4)氢化制备胆固醇醋酸酯(Ⅵ)，(5)氧化制备7-酮基-胆固醇醋酸酯(Ⅴ)，(6)腙化合成7-对甲苯磺酰腙-胆固醇醋酸酯(Ⅳ)，(7)脱腙制备7-去氢胆固醇醋酸酯(Ⅲ)，(8)水解制备7-去氢胆固醇(Ⅱ)，(9)光照合成维生素D₃(Ⅰ)；路线如下：