[发明专利]一种巴洛沙韦及其衍生物的前药、其制备方法和用途

说明书

本发明提供一种具有下式（I）的结构的化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐，以及其制备方法和用途，其中，式（I）中的X、Y、Z、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、(R₉)_m、m的定义如本发明说明书和权利要求中所定义。本发明的化合物是一种巴洛沙韦及其衍生物的前药，其相对于现有的巴洛沙韦玛波西酯（Baloxavir marboxil）生物利用度大大提高。本发明的化合物在降低给药量，减少药物副作用，提高药效上比Baloxavir marboxil更为优异，可作为用于治疗和/或预防流感病毒传染病的药物。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种巴洛沙韦及其衍生物的前药，以及所述前药的制备方法和用途。

背景技术

巴洛沙韦玛波西酯（Baloxavir marboxil）属第三代抗流感化学药物，原创公司为日本盐野义制药，并由罗氏与其进行全球开发；该药于2018年2月已经在日本上市，其也是近20年来美国FDA批准的首个具有创新作用机制的抗流感新药，是一种首创、Chemicalbook单剂量口服药物，具有全新的抗流感作用机制，旨在对抗A型和B型流感病毒，包括达菲（奥司他韦）耐药流感株和禽流感株（H7N9，H5N1）。研究表明该新药用来治疗12岁以上、流感症状持续时间不超过48小时的急性流感患者时，只需口服一次就能见效。

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Baloxavir marboxil是一种前药，其在体内代谢为活性化合物巴洛沙韦（Baloxavir）。巴洛沙韦通过抑制流感病毒中的帽依赖性核酸内切酶起作用，其机理为流感病毒的遗传物质携带在RNA中，其帽依赖性核酸内切酶的主要作用是帮助基因组复制，即帮助流感病毒复制子代Chemicalbook。巴洛沙韦作为帽依赖性核酸内切酶的抑制剂，抑制酶促反应，使病毒基因组无法复制，从而在病毒刚进入细胞就阻断病毒的增殖。巴洛沙韦通过这种生物机制前移防控关口，将病毒“扼杀在摇篮中”，因此可以快速治愈流感。

然而，巴洛沙韦在体内的生物利用度较低，影响药物的吸收利用，Baloxavirmarboxil虽然与巴洛沙韦相比，生物利用度有所提高，但仍然处于较低水平，无法满足临床的需要。

因此，需要开发一种新的巴洛沙韦及其衍生物的前药，以提高药物的生物利用度。

发明内容

因此，本发明的一个目的是提供一种巴洛沙韦及其衍生物的前药，其相对于巴洛沙韦及其衍生物的玛波西酯生物利用度大大提高。

本发明的另一个目的是提供一种所述巴洛沙韦及其衍生物的前药的制备方法。

本发明的又一个目的是提供所述巴洛沙韦及其衍生物的前药的用途。

本发明的再一个目的是提供一种包含本发明的巴洛沙韦及其衍生物的前药的药物组合物。

本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：。

一方面，本发明提供一种具有下式（I）的结构的化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐，。

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其中，。

X为O或S；。

Y为C1~C6直链或支链亚烷基；。

Z为N或C，其中当Z为C时，其上连接有取代基R₈；。

R₁、R₂、R₃、R₄各自独立地选自H或C1~C6直链或支链烷基；。