[发明专利]一种氨磷汀三水合物的制备方法

说明书

本发明公开了一种氨磷汀三水合物的制备新方法。该方法通过使用环丁砜/水溶剂体系，直接以三氯硫磷为反应原料，在碱和相转移催化剂存在的条件下，与N‑(2‑溴代乙基)‑1,3‑丙二胺双氢溴酸盐反应制备获得氨磷汀三水合物，该方法较之现有技术的工艺缩短了工艺流程、原料转化率、反应效率和目标产物的产率及纯度均得到提高。

技术领域

本申请属于药物合成技术领域，具体涉及一种氨磷汀三水合物的制备方法。

背景技术

氨磷汀(amifostine)，化学名称为3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸，又名安磷汀，阿米福汀，WR-2721，是FDA批准的第一个广谱细胞保护剂。1959年由美国Walter Reed陆军研究所从4400多个化合物中筛选出来，被用于抗核辐射药物。氨磷汀在组织中被碱性磷酸酶(AKP)水解而生成活性代谢产物WR-1065(化学式为H₂N-(CH₂)₃-NH-(CH₂)₂-SH)，后者选择性地摄入正常细胞，具有清除组织中自由基的作用，因而目前临床上主要用于在各种癌症放疗或化疗中的辅助治疗。

现有的氨磷汀的合成主要以N-(2-卤代乙基)-1,3-丙二胺氢卤酸盐(X＝Cl或Br)与硫代磷酸钠反应制备。早期研究发现，N-(2-溴代乙基)-1,3-丙二胺双氢溴酸盐与硫代磷酸钠的反应中，加入DMF作为促进剂，能够以较高的产率得到氨磷汀(S.Akerfeldt等.Preparation and Determinationof Sodiumhydrogen S-(2-aminoethyl)Phosphorothioate(sodiumhydrogen cysteamine-S-phosphate)[J].Acta ChemicaScandinavica,1959,13(7):1479-1480；US3892824)，然而，使用DMF作为促进剂导致了产品中DMF残留的问题。为了解决该问题，Dlaske等报道了不使用DMF作为促进剂的工艺，直接在水相条件下进行反应，反应结束后加入大量乙醇后处理得到氨磷汀三水合物，该方法避免了DMF残留，显著地提高了产品纯度至99.9％，但是同时收率下降至69％。国内安徽中医药大学李家明等人也报道了不使用另外的助剂的反应工艺，经过精制处理后目标产物收率80％(李家明,李丰.抗辐射药氨磷汀合成工艺的研究[J].安徽化工,2000,(2):17-18)。为了解决产率低和效率不高的问题，童曾寿等人研究发现，使用DMSO代替DMF作为促进剂可大大缩短反应时间，使反应效率提升四倍之多，且产率在82％-85％。大连理工大学及美罗药业股份有限公司同样地使用DMSO作为促进剂，经过甲醇、乙醇两级重结晶提纯，可获得纯度99.85％的氨磷汀三水合物，硫醇含量低至0.02％，精品收率约80％(CN101412732A)。使用DMSO作为促进剂克服了使用DMF带来的效率低下、溶剂残留等问题，但是DMSO本身也存在一定的毒性和潜在的刺激性。四川大学及成都大有得药业公司用PEG-400作为促进剂，制得粗品收率在90％以上，随后经乙醇/强酸性阴离子交换树脂处理、乙醇精制结晶获得精品收率68％，HPLC测定含量99.0％以上(CN102260288A)。沈阳药科大学韩静等人研究发现，在N-(2-氯代乙基)-1,3-丙二胺双盐酸盐与硫代磷酸钠的反应中加入PEG-400作为促进剂，反应完全后用浓氨水/乙醇溶液析晶得到粗品氨磷汀，再乙醇/水体系冷藏析晶精制，收率在90.26％(CN103396439A)，然而，这些方法使用PEG作为助剂又引入了复杂的后处理程序，杂质含量仍然无法得到有效控制。大连理工大学及美罗药业股份有限公司还研究了不同促进剂，包括低碳醇例如甲醇或多元醇如丙二醇、DMAc等(CN104530119A，CN103509048A，CN103509049A)。